[发明专利]s－CD23产生和TNF分泌的抑制剂

说明书

本发明涉及形成可溶的人CD23的新的抑制剂及其在治疗与过量产生可溶的CD23(s-CD23)有关疾病如自身免疫疾病和过敏反应中的应用。本发明的化合物也是肿瘤坏死因子(TNF)释放的抑制剂。

CD23(弱亲和力的IgE受体FceRⅡ,Blast2)是表达在各种成熟细胞包括B和T淋巴细胞、巨噬细胞、天然杀伤细胞、郎格罕氏细胞、单核细胞和血小板表面上的45KDaⅡ型完整蛋白(Delespesse et al.AdvImmunol,49[1991]149-191)。在嗜曙红细胞上也有CD23样分子[Grangette et al,J Immunol,143(1989)3580-3588]。CD23与调节免疫应答有关[Delespesse et al,Immunol Rve,125(1992)77-97]。人CD23存在两种不同的调节异构型a和b，二者仅在细胞内N-端的氨基酸不同[Yokota et al,Cell,55(1988)611-618]。在人体中，构成a异构型的仅发现于B-淋巴细胞上，而由IL4诱导的b型却发现在所有能表达CD23的细胞上。

已知完整细胞结合的CD23(i-CD23)从细胞表面进行分裂，导致形成大量的有明确定义的可溶碎片(s-CD23)，产生复杂顺序的蛋白分解转变的结果，其机理仍然不清楚[Bourget et al J Biol Chem.269(1994)6927-69301。虽然还未证实，但可假定这些蛋白分解产生的大部分可溶碎片(Mr 37、33、29和25KPa)是通过最初形成37KDa碎片的顺序发生的。所有碎片的都保留与i-CD23相同的C-端植物血凝素域[Letellier et al,J Exp Med,172(1990)693-700]。另一胞内分裂途径导致稳定的16KDa碎片，它不同于来自i-CD23的C-端域[Grenier-Brosette etal.Eur J Immunol,22(1992)1573-1577]。

几种活性已归因于人的膜结合i-CD23，全部在IgE调节中起作用。特别是细胞毒性，c)B细胞回至淋巴结和脾的生发中心，及d)IgE合成的下调节[Delespesse at al.Adv Immunol,49(1991)149-191]。三种较高分子量的可溶CD23碎片(Mr 37、33和29KDa)具有多功能细胞活素性质，其在IgE产生中似乎起主要作用。这样，过量形成的s-CD23与过量产生IgE有关，典型的过敏性疾病包括如外源性哮喘、鼻炎、变应性结膜炎、湿疹、特应性皮炎和过敏症[Sutton and Gould,Nature,366(1993)421-4281。其它归于s-CD23的生物活性包括刺激B细胞生长和从单核细胞中诱导介质的释放。这样，在患有B慢性淋巴细胞白血病患者的血清中[Sarfati et al,Blood,71(1988)94-98]和在患有类风湿性关节炎患者的滑液中[Chomarat et al,Arthritis and Rheamatism,36(1993)234-242]已观察到s-CD23水平的升高。许多资料提出CD23在炎症中有作用。首先，已报道sCD23结合到细胞外受体上，已激活的受体与细胞介导的炎症有关。这样，报道sCD23直接激活单核细胞TNF、IL-1和IL-6释放[Armant et al,vol 180,J.Exp,Med,1005-1011(1994)]。已报道CD23与单核细胞/巨噬细胞上B2-整合蛋白粘附分子，CD11b和CD11c互相作用[S.Lecoanet-Henchoz et al,Immunity,vol 3；119-125(1995)]并触发NO2-、过氧化氢和细胞活素(IL-1、IL-6和TNF)的释放。最后，IL-4或IFN诱导CD23的表达并作为sCD23由人单核细胞释放。膜结合的CD23受体与IgE/抗IgE免疫复合物或抗CD23mAb的结合激活cAMP和IL-6产生和血栓烷B2形成，表明在炎症中CD23受体介导的作用。

由于CD23这些不同性质，抑制s-CD23形成的化合物应具有双重作用：a)在B细胞表面上通过保持i-CD23的水平增强IgE合成的负反馈抑制和b)抑制s-CD23的较高分子量的可溶碎片(Mr37、33和29KDa)的免疫刺激细胞活素的活性。另外，抑制CD23分裂能减缓s-CD23诱导的单核细胞活化和介质形成，因此减少炎性应答。