[发明专利]作为乙酰胆碱酯酶和MAO抑制剂的螺[环戊[b]吲哚－哌啶]及制备它们的中间体N－苯基腙

说明书

本发明涉及螺[环戊[b]吲哚-哌啶]。更具体地，本发明涉及用于缓解记忆机能障碍、治疗阿尔茨海默氏疾病以及治疗抑郁症的式1螺[环戊[b]吲哚-哌啶]，其光学异构体；或其可药用酸加成盐，其中X是氢，卤素，低级烷氧基，低级烷基，羟基，三氟甲基和m是1或2或下式基团其中R是低级烷基及R₃是氢或低级烷基；R₁是氢或低级烷基；R₂是氢，下式基团其中n是1或2及X和m定义如上，下式基团其中X和m定义如上，或下式基团其中X和m定义如上，Y是氢，或下式基团其中R₄是氢或低级烷基及p是2或3。

式1化合物的小类是其中R₂为氢或下式基团的那些化合物。

本发明涉及用来制备式1螺[环戊[b]吲哚-哌啶]的式2(N’-苯基)腙中间体，其光学异构体；或其可药用酸加成盐，式2也可以治疗抑郁症，其中R₂是氢或低级烷基；R₅是氢或低级烷基；及X是氢，卤素，低级烷氧基，低级烷基，羟基或三氟甲基及m是1或2；和用来制备式1螺[环戊[b]吲哚-哌啶]的式34-氰基哌啶中间体，其中R₆是低级烷基；及R₇是氢或氰基。

在整个说明书及所附的权利要求书中，术语“烷基”指含有不饱和直链或支链1-8个碳原子的烃基。烷基的实例是甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，1-己基，3-己基，4-庚基，2-辛基等。术语“烷氧基”指由烷基与醚氧原子连接并且醚氧原子具有自由价键组成的单价取代基。烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-丁氧基，1-戊氧基，3-己氧基，4-庚氧基，2-辛氧基等。术语“链烷醇”指由烷基和羟基结合形成的化合物。链烷醇的实例是甲醇，乙醇，1-和2-丙醇，2,2-二甲基乙醇，己醇，辛醇等。术语“卤素”指氟，氯，溴，或碘。术语“低级”指具有的碳骨架最多含至6个(包括6个)碳原子的上述任何基团。

缺乏对称因素的本发明化合物存在光学对映体及其外消旋体形式。光学对映体可以从相应的外消旋形式用标准光学拆分技术制备，包括，例如，分离含有碱性氨基和光学活性酸的本发明化合物的非对映体盐，或从光学活性前体合成制备。

本发明包括公开和要求保护的化合物的所有光学异构体和外消旋体，并且这里所示的结构式应包括所给化合物的所有可能的光学异构体。

本发明新的螺[环戊[b]吲哚-哌啶]用反应路线A所示方法制备。

为了制备式1螺[环戊[b]吲哚-哌啶]的中间体，将8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮4与式5苯基肼缩合其中R₁是氢或低级烷基及X和m定义如上，得到式2苯基肼，其中R₁,X和m定义如上，将其环化为螺[环戊[b]吲哚-哌啶]1，其中R₁,X和m定义如上及R₂是氢。缩合通过用苯基肼5在有机羧酸如乙酸或无机酸如盐酸存在下在烷醇如乙醇中在升高温度如在蒸汽浴温度范围内处理环戊酮进行得到2。

环化通过用烷醇无机酸水溶液如乙醇盐酸在蒸汽浴温度范围内处理苯基肼2得到1。

为了制备1’-苯甲酰基螺[环戊[b]吲哚-哌啶]1，其中R₁是低级烷基，R₂是及X,m和n定义如上或1’-苯基乙基螺[环戊[b]吲哚-哌啶]1，其中R₁是低级烷基和R₂是及X,m和n定义如上，将螺[环戊[b]吲哚-哌啶]1，其中R₁是低级烷基，R₂是氢及X和m定义如上，用式6苯甲酰卤，其中X和m定义如上及Hal是溴或氯，或式7苯基烷基卤，其中X,m,n和Hal定义如上，在三低级烷基胺如三乙胺的卤代烃溶剂如二氯甲烷的存在下，在温度约0℃至室温范围内，或碱金属碳酸盐如碳酸钾的有机溶剂如乙腈中，在约反应介质的回流温度下处理。