[发明专利]治疗或预防由NOS功能减退诱发的疾病的药物

说明书

本发明涉及以通式(Ⅰ)表示的化合物及其药学上允许的盐作为有效成分的用于预防和／或治疗由NOS功能减退诱发的疾病的药物，

式中，R¹和R²分别表示氢原子，或在一起表示单键，R¹和R²表示氢原子时，R³表示-CH(OH)CH(OH)CH₃、-CH(OCOCH3)CH(OCOCH₃)CH₃、-CH₃、-CH₂OH或苯基，R¹和R²在一起表示单键时，R³表示-COCH(OH)CH₃。

现已知血管内皮在血管紧张及血栓形成方面起着重要的作用，从1980年开始有报告说存在着一种内皮由来弛缓因子(endothelium-derived relaxing factor：EDRF)。之后，在1987年证明了EDRF的本体是一氧化氮(NO)。NO的产生过程是这样的：L-精氨酸被氧化，在从N^G-羟基-L-精氨酸变成L-瓜氨酸时产生了NO，这一反应受到NO合成酶(NO synthase：NOS)的催化作用。另外，NOS广泛地存在于血管内皮、神经系统、肾脏、血小板、平滑肌等中，因产生的NO具有极其丰富的作用，所以在全身循环的调节方面起着重要的作用。与NO的产生低下有关的疾病例如有高血压、高血脂症、动脉硬化、缺血性心脏病、心功能不全、血栓症等循环系统疾病，哮喘、慢性闭塞性肺疾病、肺高血压、ARDS等呼吸系统疾病，肝障碍、肝硬化、胃肠粘膜障碍、肥厚性幽门狭窄症、胰腺炎等消化器官疾病，脑缺血、脑梗塞、脑循环功能不全、老年性痴呆等脑血管障碍，肾障碍，阳萎等肾和泌尿器官疾病，妊娠中毒症等妇产科疾病，其他的感染症、免疫疾病、糖尿病、烫伤等药剂性的与NO产生低下有关的疾病。另外，进行了有关NOS基因的克隆及结构解析。其结果发现了在NOS基因中除了存在CaM、黄素、NADPH的结合部位之外，还存在着包括在作为本发明的有效成分的式(Ⅰ)化合物中的(6R)-L-赤型-5，6，7，8-四氢生物喋呤(以下称为“BH4”)的结合部位。另外还暗示了BH4实际上与NOS的功能控制有关。

另一方面，如果对实验动物静脉注射NOS阻碍药，则使实验动物的血压上升(Sakuma I．et．al．Circ．Res．70：607-611，1992)。另外还有有关在DOCA-食盐高血压大鼠、SHR-SP大鼠、Dahl-S大鼠、Gold blatt高血压大鼠等高血压模型动物中内因性NO的产生低下的报告。

但是，还没弄清楚在这些模型动物体内NO产生低下的原因。另外，还有很多报告说在作为高血压动物模型而频繁采用的高血压自然发病大鼠(SHR)体内NO的产生亢进(Dominizak AF等，Hyper-tension 25：1202-1211，1995)。对于SHR来说，在高血压状态时NO过量释放，使血压下降，但NO的作用被认为还不够充分(NavaE等，Circulation 92：I-347，1995)。也就是说，过去一直认为高血压与NO有关，但NOS活性与高血压之间的关系还不清楚。另外，高血压中的血管舒张反应降低可能与目前还不清楚的内皮由来过分极因子(EDHF)反应的降低或内皮由来血管物质(EDCF)的增加有关。

这样，对于NO的血管舒张作用以及由BH4对NOS进行功能控制已经有了某种程度的认识。但是，对于NO产生低下的原因及NOS活性与高血压之间的关系还不清楚，对于高血压与生物体内的BH4之间的关系当然还有BH4的降压作用还完全不知道。

另外，在许多工业化国家心血管疾病已成为最高的死亡原因。目前在临床上应用的有降压剂、高血脂用剂、利尿剂、血管扩张剂、抗血小板药等，其中的许多药物是以改善血压和胆固醇等的指标为目的，从预防发病、抑制恶化、长期预防等观点来看还有很多问题没有解决。近年对于与以上疾病相关的血管疾病开始从分子水平进行研究，并据此考虑实行对以内皮细胞为代表的血管进行治疗的策略，于是提出了使用能够控制作为EDRF的本体的NO的产生或具有抗氧化作用的物质来进行治疗的方法(Gibbons，G．H．Dzau，V．J．，Sci-ence，Vol．272，689-693，1996年)。但是尚未确立满足该治疗策略的药剂及治疗方法。