[发明专利]新型抗疟药蒿甲醚油胶丸的制备方法

说明书

本发明涉及一种新型抗疟药蒿甲醚油胶丸的制备方法，蒿甲醚是青蒿素衍生物、属于甲基二氢青蒿素β体，代号8m 224，是当代我国的一种高效低毒抗疟药，对疟原虫裂殖体(胞内无性体生殖体)有较强的杀灭作用，对于多种抗药性疟疾和抗氯喹恶性疟疾疗效显著。

但是由于蒿甲醚对光线、温度、湿度和氧极其敏感，易于脱氢分解成还原青蒿素，降低了蒿甲醚的有效成分而影响临床疗效。因此，在制造蒿甲醚片剂操作中，由于蒿甲醚原料药的裸露性，易受光、热、湿和氧的影响，制成的片剂在常温不够稳定，易于分解，难以贮存而影响服用。据试验证明蒿甲醚片剂置室温下，不久即开始分解，放置一年后，其有效成分含量下降5％左右。因此，只适合制成注射针剂或硬胶囊，而针剂使用需要一定的医疗条件，硬胶囊在制造工艺过程需要烘烤，对产品的有效成分不利。

本发明提出蒿甲醚胶丸的制备方法是利用蒿甲醚具有油溶性的特点，采用油胶丸制造工艺，即预先将蒿甲醚原料药冷溶于植物油脂中(可以从多种食用植物油中择用如橄榄油、葵花籽油、花生油和豆油等)，经油脂溶解处理后制成蒿甲醚油胶丸。其原理是蒿甲醚药被冷溶于油脂中，可使其长期处于密闭的胶丸内，原料药不受或少受外界环境、气候条件等的影响，在避光、避湿、避氧条件下，确保了蒿甲醚成分不变，其目的在于可靠地解决了蒿甲醚药物在制造、贮存和销售使用中不稳定性而变质的问题。同时蒿甲醚胶丸剂吸收性好，较大地提高了其生物利用度。

本发明的技术要点是利用食用植物油中的食用豆油，用纯化处理过的豆油冷溶蒿甲醚原料药制成蒿甲醚油胶丸，此种制剂尚未见文献报道过。

本发明提出的食用植物油脂，也可以作为青蒿素衍生物中的蒿乙醚或蒿琥酯原料药物的油溶辅料，制成蒿乙醚或蒿琥酯油胶丸，效果相同。

本发明制成的蒿甲醚油胶丸和同批原料药制成的片剂对比试验，分别暴露于室温下，历时二年观察蒿甲醚的稳定性，结果表明蒿甲醚胶丸的稳定性明显优于蒿甲醚片剂。

本发明给出的技术方案实施例如下：

实施例1：油溶青蒿素类衍生物(蒿甲醚、蒿乙醚、蒿琥酯等)如蒿甲醚胶丸的质量标准

本品含蒿甲醚(C₁₆H₂₆O₅)应为标准的90.0-110.0％，内含黄色透明油状液体。

蒿甲醚油溶辅料(豆油、花生油、芝麻油、葵花籽油)的来源、质量要求。例如：豆油，生产厂应有批号，应符合中国药典标准。豆油应是冷压法压榨出来的植物脂肪油加工精制而得。

豆油性状，淡黄色澄清液体，有类似黄豆种籽的清香气、味淡，应无异臭，无酸败味，色泽不得深于黄色6号标准比色液(中国药典1990年版二部附录57页)。在10℃时应保持澄明，在乙醇中微溶，能与乙醚、氯仿或石油醚任意混合。

比重：在20℃时为0.911-0.918

折光率：1.469-1.472

碘值：79-128

皂化值：185-200

酸值：不大于0.56

紫外空白吸收度：精密量取本品1ml，依照蒿甲醚胶丸含量测定法测定，其吸收度为0.010-0.020。

鉴别：取本品按照脂肪与脂肪油检验法项下脂肪酸凝点的测定法应测得脂肪酸的凝点为26-32℃。

检查：加热试验：取油脂样品50ml依照药典法试验，观察油的颜色，色号的增加不得超出二级。

实施例2：蒿甲醚油胶丸制剂的配方

蒿甲醚     200g

食用豆油  1000g

实施例3：油胶丸的制备工艺

(1)胶液的制备

①取明胶量1.2倍的水以及胶水总量25-30％的甘油

②加热至70-80℃混合均匀

③加入明胶搅拌

④熔融

⑤静置保温2小时，待泡沬上浮后除去泡沫

⑥过滤：保温备用

(2)药液配制

①取蒿甲醚原料药过40目尼龙筛

②按配比加入豆油

③室温下搅拌溶解

④待完全溶解后用G1号垂熔漏斗过滤备用。

(3)胶丸的压制

①胶液脱泡后制成胶片

②烘干

③冷却后定量注入蒿甲醚药液

④用国产压丸机制成胶丸，每粒胶丸装料为250mg(内含蒿甲醚40mg)。

(4)胶丸的干燥

在20-30％相对湿度，温度21-24℃鼓风条件下进行干燥，胶壳含水量在6-10％范围内，最后用少量蜡粉打光。

(5)胶丸包装