[发明专利]缓释制剂

说明书

通常，缓释药物制剂是用水凝胶压片技术制成。生产这种缓释片药剂时，常将活性成分与纤维素酯，如甲基纤维素、乙基纤维素或者羟丙甲基纤维素混合在一起，还可以加入或不加其它赋形剂，并将所得混合物压制成片。当把片剂口服给药时，片剂中的纤维素酯与消化系统中的水份发生水合作用而膨胀，从而使活性成分有限地暴露于水分中。当纤维素酯逐渐被水分溶解后，水更深地渗入凝胶基质中，活性成分慢慢溶解并扩散进凝胶中，使其能够被机体吸收。这种缓释剂型的例子可见美国专利4,966,768公开的消炎/镇痛药依托度酸(Lodine^R)释剂。

当片剂的生产不可行时，药厂的常规作法是制备药物的胶囊剂型，它具有延长或持续释放的特点。这种缓释胶囊的制法是：将药物与一种或多种粘合剂混合成均匀的混合物，然后用水或溶剂，如乙醇，使其湿润形成可挤压的胶质物，之后，挤压出的直径很小，一般为1mm的药物/基质的圆柱形，再切成合适的长度并用常规的制粒设备将圆柱制成球粒。干燥后，给该球粒包裹一层膜使其缓慢溶解。把用膜包裹的球粒以所需量装入明胶胶囊就达到了所预期的治疗效果。可将以不同速率释放药物的球粒混合装入一个明胶胶囊中从而获得预期的释放速率和血药浓度。美国专利4,138,475公开了一种缓释药物组合物，是由一个硬明胶胶囊组成的，其中装有用膜包衣的球粒，该球粒是由萘心安与微晶纤维素组成的，膜层由乙基纤维素并可任选羟丙甲基纤维素和/或增塑剂组成。

文拉法星，1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇，在神经药理学上是一种治疗抑郁症的重要药物。美国专利4,535,186公开了文拉法星及其酸加成盐。目前，盐酸文拉法星片剂的成人用药量是75到350mg/天，一天分2到3次分别服用。在把治疗量的盐酸文拉法星片剂给药中，药物迅速溶解导致给药不久后活性成分的血药浓度迅速升高，几个小时后活性化合物被排泄或代谢掉，血药浓度也随之下降，给药后约12小时，血药浓度已逐渐下降到不足以起治疗作用的水平，因此需要增加药物的用量。当每天多次用药时，最常见的副作用是恶心，实验证明，用盐酸文拉法星进行治疗的病人，约45％出现恶心，约17％的病人还发生呕吐。

本发明提供一种以盐酸文拉法星作为活性药物成分的缓释(ER)胶囊制剂，它给药一次的方式即能在24小时内保持治疗性血药浓度。具体地说，本发明提供一种用胶囊包裹的盐酸文拉法星的缓释制剂，它包括一个硬明胶胶囊，该胶囊中装有有效治疗量的球粒，该球粒由盐酸文拉法星、微晶纤维素和羟丙甲基纤维素组成，并用乙基纤维素和羟丙甲基纤维素包衣。

服用本发明的文拉法星制剂可得到较平坦的血药浓度-时间曲线，并且与每日多次给药相比能更好地控制治疗性血药浓度范围。换句话说，本发明提供了一种降低因每日多次服用常规的立即释放的盐酸文拉法星片剂而导致的血药浓度出现尖锐峰值和极小值(波峰与波谷)的方法。事实上，给予本发明的缓释制剂后，在约5小时到约8小时(最佳约6小时)内盐酸文拉法星的血浆浓度升高，然后24小时期间的残余物开始缓慢地几乎线性下降，但在整个24小时之间至少保持了药物临界治疗浓度。与此相反，常规立即释放的盐酸文拉法星片剂在2到4小时内出现血浆峰值。因此，按照本发明的用途方面，本发明提供了一种降低每日多次服用盐酸文拉法星片剂的药物动力学中的多次血浆峰值和谷值的方法，该方法包括在需要盐酸文拉法星治疗时，每天一次给病人服用盐酸文拉法星缓释制剂。

使用本发明的每天仅给药一次的盐酸文拉法星制剂通过调节减少了每日多次给药引起的恶心程度和呕吐的发生率。在盐酸文拉法星缓释剂的临床试验中，恶心的发生率在第一周后大大下降。在2个8周和一个12周的临床研究中，文拉法星缓释剂显示出了较常规盐酸文拉法星片剂的显著优越性。因此，按照本发明的用法，提供了一种降低服用盐酸文拉法星产生恶心的程度和呕吐发生率的方法，该方法包括在需要用盐酸文拉法星治疗时给病人每日一次服用有效治疗量的盐酸文拉法星缓释制剂。

1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸化物是多晶型的。根据目前的分离及特性形式来看，把I型认为是结晶的动态产物，当加热结晶溶剂时它可转变为II型。I型和II型无法用熔点区分开，但在它们的红外光谱和X-射线衍射照片中确实显示出某些不同。任何一种多晶型，如I型或II型，均可用于本发明的组合物。