[发明专利]抗β-内酰胺酶抗菌素复合物

说明书

本发明涉及一种抗β-内酰胺酶抗菌素复合物，特别是β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦与氧哌嗪青霉素或头孢氨噻肟配伍组成的复方制剂。

氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟均是临床常用的广谱抗生素，氧哌嗪青霉素对大肠杆菌，奇异变形杆菌，吲哚阳性变形杆菌，绿脓杆菌，奈瑟菌属，嗜血杆菌属，以及各种厌氧菌均有较强的抑制作用。头饱氨噻肟则主要用于肠杆菌科细菌，对大肠杆菌，奇异变形杆菌，克雷伯菌属和沙门菌属以及对流感杆菌和淋球菌均有极强的抗菌活性。

但是，随着抗菌素的长期大量使用，细菌的耐药性也迅速增加，据《药事时报》(日文)平成7年4月28日报道，在日本，临床分离的金萄菌中有64.1％耐氧哌嗪青霉素，62.8％耐头孢氨噻肟；北京积水潭医院对95年该院临床分离的革兰氏阴性杆菌的耐药试验也表明，大肠杆菌和阴沟肠杆菌对氧哌嗪青霉素的耐药率分别为69.6％和66.7％，而阴沟肠杆菌有33.3％耐头孢氨噻肟(中国药学杂志1995，30(6)：350)；许多文献报道均表明，细菌耐药是导致氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟近年临床疗效下降的重要原因。

细菌产生耐药的机理以细菌产生抗β-内酰胺酶为主。细菌产生各种类型β-内酰胺酶能导致青霉素类和头孢菌素类水解降解为青霉唑酸而失效。针对产β-内酰胺酶细菌的耐药性，临床上采取将β-内酰胺酶抑制剂与抗生素配伍使用的策略，取得了良好的效果，两者制成的复方，不仅使抗生素的抗菌活性增强，同时还扩大了抗菌谱。目前已上市的产品有棒酸与阿莫西林的复合制剂奥格门汀，棒酸与替卡西林的复合制剂泰门汀，以及舒巴坦分别与氨苄青霉素及头孢哌酮的复方制剂，优立新和舒乐哌酮。舒巴坦系继棒酸之后开发的又一种有效的半合成β-内酰胺酶抑制剂。目前尚未有将舒巴坦与氧哌嗪青霉素或头孢氨噻肟制成复方制剂在临床使用的报道。

本发明的目的在于提供一种抗β-内酰胺酶抗菌素复合物，既可保护氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟不受细菌产生的水解酶破坏，又可增强其疗效，解决细菌对氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟的耐药问题。

本发明是这样实现的，它由舒巴坦与氧哌嗪青霉素或头孢氨噻肟所组成，舒巴坦与氧哌嗪青霉素或头孢氨噻肟以0.5～2∶0.5～2的比例混合制成复方制剂，按已知的粉针剂或冻干粉针剂制备工艺程序操作进行。即制备出对产β-内酰胺酶细菌敏感的复方氧哌嗪青霉素制剂或复方头孢氨噻肟制剂。

下面结合实施例对本发明作详细描述。

实施例1：复方氧哌嗪青霉素制剂由氧哌嗪青霉素1克与舒巴坦0.5克制成复方制剂，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。

实施例2：复方氧哌嗪青霉素制剂，由氧哌嗪青霉素1克与舒巴坦0.5克制成复方制剂，按冻干粉针制剂工艺程序进行即可。

实施例3：复方氧哌嗪青霉素制剂，由氧哌青霉素1克与舒巴坦1克制成复方制剂，按冻干粉针剂工艺程序操作进行即可。

实施例4：复方氧哌嗪青霉素制剂，由氧哌嗪青霉素1克与舒巴坦1克制成复方制剂，按粉针剂制剂工艺程序进行即可。

实施例5：复方头孢氨噻肟制剂，由头孢氨噻肟1克与舒巴坦1克制成复方制剂，按粉针剂工艺程序操作进行即可。

实施例6：复方头孢氨噻肟制剂，由头孢氨噻肟1克与舒巴坦0.5克制成复方制剂，按粉针剂工艺程序操作进行即可。

实施例7：复方头孢氨噻肟制剂，由头孢氨噻肟1克与舒巴坦0.5克制成复方制剂，按冻干粉针剂工艺程序操作进行即可。

实施例8：复方头孢氨噻肟制剂，由头孢氨噻肟1克与舒巴坦1克制成复方制剂，按冻干粉针剂程序操作进行即可。

本发明不限于上述所述的实施例

该复方制剂经体外试验和体内动物试验证明，其抗菌活性及抗菌谱比氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟单独应用时作用更强。

表1.  氧哌嗪青霉素与氧哌嗪青霉素/舒巴坦的抗菌作用(MIC ug/ml)