[发明专利]促进水解的紫杉烷疏水性衍生物

说明书

                     本发明的范围

本发明提供连接酰基链的紫杉烷(taxane)化合物；通过在其上连接促进水解基团，已经使该酰基链衍生化。在此也提供含有这类化合物的组合物，包括含有脂质载体的药用组合物，以及将这类组合物给予动物例如癌症患者的方法。

                     本发明的背景

可以从天然来源分离紫杉烷，也可以由天然存在的前体经合成制备。例如，紫杉醇(TAXOL^，Bristol-Myers Squibb)可以通过将保护基连接到浆果赤霉素的羟基上(它们将成为紫杉醇的羟基)，将前体浆果赤霉素转变成紫杉醇，然后自所述羟基除去保护基团得到紫杉醇，从而由浆果赤霉素制备而得(例如见：WO93/10076，int.pub.date 05/27/93；K.V.Rao，U.S.Patent No.5200534；R.A.Holtow，U.S.Patent No.5015744；PCT/US 92/07990；V.J.Stella and A.E.Mathew，U.S.Patent No.4960790；K.C.Nicolau，Natrue 364(1993)，PP.464-466；Nicolau，K.C.et al.Nature 367(1994)PP.630-634；Holton，R.A.，et al.J.Am.Chem，Soc.116(1994)PP.1597-1600；WO93/16059，int pub，date 08/19/93；EP528729，published 02/24/93；EP522958，published01/13/93；WO91/13053，int.pub.date 09/05/91；EP414610，int.pub，date 02/27/91；在此将这些文献的内容结合到本发明中作为参考)。

紫杉烷可有效地用于治疗各种癌症。例如已经发现紫杉醇具有抑制卵巢癌和乳腺癌，以及抑制恶性黑素瘤、结肠癌、白血病和肺癌的活性[例如见：Borman，Chemical&Engineering News，September 2，1991，pp，11-18；The Pharmacological Basis of Therapeutics(GoodmanGilman et al.，eds.)，Pergamon Press，New York(1990)，P，1239；Suffness，Antitumor Alkaloids，in：“The Alkaloids，Vol.XXV”，AcademicPress，Inc.(1985)，Chapter 1，pp.6-18；Rizzo et al.，J.Pharm&Biomed.Anal.8(2)：159-164(1990)；and Biotechnology 9：933-938(October，1991)。紫杉醇通过与细胞核中的tubulin结合，从而阻滞微管的分解，进而抑制细胞分裂[Schiff et al.，Nature 277：665(1979)]来发挥抑制癌症的作用。

然而，由于紫杉烷分子的性质(在含水和脂质载体中的溶解性均很差)使得将紫杉烷配制在用于治疗的载体中，以便将紫杉烷给予动物变得困难。例如，目前以在蓖麻油和乙醇的聚氧乙烯化衍生物中的乳剂形式(Cremophor EL)提供紫杉醇，因此紫杉醇不具有显著的水溶性或脂溶性。然而，由于cremopher载体本身可能对动物具有毒性，给予所述cremophor基紫杉醇制剂一般需要其它药物的前驱给药，以及缓慢输注大体积量的上述制剂，从而需要在医院过夜并增加护理费用。

所述组合物提供以紫杉烷上已连接酰基链化合物形式的紫杉烷。所述酰基链增强了紫杉烷的脂溶性，以致紫杉烷可以稳定地与脂质基载体例如脂质体长时间结合。通过在其上连接促进水解的基团已经使所述酰基链本身衍生化，该促进水解的基团为一旦紫杉烷已经自脂质基载体解离产生用于治疗的母体紫杉烷形式，可以促进所述衍生的酰基链自母体紫杉烷上水解的化学部分。

可以将所述化合物给予动物或可以在给药以前与脂质基载体一起配制后给药。这类制剂增强将紫杉烷传递到动物体上所需要的作用部位的作用。