[发明专利]新的杂环化合物

说明书

本发明领域

本发明涉及新的N-取代的氨基醇、氨基酸及其酸衍生物，其中取代的烷基链构成N-取代基的一部分，或它们的盐，它们的制法，含它们的组合物，及其临床治疗疼痛、痛觉过敏和/或炎性疾病的用途，在这些疾病中C-纤维通过诱发神经原性疼痛或炎症而起到病理生理作用。

本发明也涉及本发明的化合物在治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或衰老中抗胰岛素性的用途，本化合物干扰含C-纤维的神经肽，并因此抑制拮抗胰岛素的肽如CGRP或支链淀粉的分泌和循环。

本发明背景技术

神经系统对炎性反应有重大影响。逆向刺激感觉神经引起局部血管舒张，因此增加血管通透性〔Janecso等人，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)1967，31，138-151〕注射已知存在于感觉神经中的肽后可观察到类似反应。由此及其它数据可以假定从感觉神经末稍释放的肽介导皮肤、关节、尿道、眼睛、脑膜、胃肠和呼吸道等组织中的许多炎性反应。因此抑制感觉神经肽的释放和/或活性可用于治疗关节炎、皮炎、鼻炎、哮喘、膀胱炎、龈炎、血栓性静脉炎、青光眼、胃肠疾病或偏头痛等疾病。

另外，CGRP对骨骼肌糖原合成酶活性和肌肉葡萄糖代谢的强效以及该肽是因神经兴奋从神经肌接点释放这一概念，表明CGRP通过将磷酸化葡萄糖从糖原贮藏中引出并且带入糖酵解和氧化途径而在骨骼肌葡萄糖代谢中起到生理作用〔Rossetti等人，美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)264.E1-E10，1993〕。该肽可能在生理条件如锻炼下作为细胞内葡萄糖运输的重要生理调节剂，也可能在病理生理条件下如NIDDM或与衰老有关的肥胖中对降低的胰岛素作用和骨骼肌糖原合成酶起作用〔Melnyk等，肥胖研究(Obesity Res.)3，337-344，1995〕，与衰老有关的肥胖中循环血浆的CGRP水平显著增加。因此抑制神经肽CGRP的释放和/或活性可用于治疗与2型糖尿病或衰老有关的抗胰岛素性。

美国专利4383999和4514414和EP236342以及EP231996要求N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮杂环羧酸的某些衍生物作为GABA摄取抑制剂。EP342635和EP374801要求其中肟醚基和乙烯基醚基分别构成N-取代基部分的N-取代氮杂环羧酸作为GABA摄取抑制剂。另外，WO9107389和WO9220658要求N-取代的氮杂环羧酸作为GABA摄取抑制剂。EP221572要求1-芳氧基烷基吡啶-3-羧酸作为GABA摄取抑制剂。

DE2833892要求某些12H-二苯并〔d，g〕〔1，3，6〕二氧氮杂辛英(dioxozocine)衍生物作为局麻药或用于治疗帕金森氏症。

本发明的说明

本发明涉及式I新的N-取代的氨基醇、氨基酸和其酸衍生物

其中R¹和R²独立地为氢，卤素，三氟甲基，羟基，C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

R³为氢或C_1-3-烷基；

A为C_1-3-亚烷基；

Y为＞CH-CH₂-，＞C＝CH-，＞CH-O-，＞C＝N-，

＞N-CH₂-，其中仅下面划线的原子参与环系；

Z选自

其中n为1或2；

R¹¹为氢或C_1-6-烷基；

R¹²为氢，C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基或选择性地被卤素、三氟甲基、羟基、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基取代的苯基；

R¹³为氢，卤素，三氟甲基，羟基，C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

R¹⁴为-(CH₂)_mOH或-(CH₂)_tCOR¹⁵，其中m为0，1，2，3，4，5或6，t为0或1，且其中R¹⁵为-OH，NH₂，-NHOH或C_1-6-烷氧基；