[发明专利]旋光性酰胺的裂解

说明书

本发明涉及裂解旋光性酰胺的新方法。

分子中的胺部分具有手性中心的旋光性酰胺水解裂解却要保留手性中心的反应不能进行，或者仅能在极其复杂的条件下进行。

Devant和Braun(Chem.Berichte 119(1986)2197-2207)描述了在不破坏手性中心情况下不可能消除酰胺中的手性胺(第2194页)。他们还进一步发现，用碱或酸水解酰胺来产生羧酸和旋光性胺的众多尝试都是不成功的，仅有White(J.Am.Chem.Soc.77(1955)6008)所述的用四氧化二氮进行的反应能产生所希望的结果。然而，采用N₂O₄的该反应是很耗费的，因而不适合工业操作。

WO95/08636描述了拆分旋光性胺的外消旋物的酶催方法，其中胺用酯对映选择性酰化，然后分离已酰化的胺(酰胺)和未反应的胺的混合物，并且如果需要的话，通过酰胺裂解从酰化的胺(酰胺)中释出旋光性胺。然而，该文献中并没有给出该方法中有关酰胺裂解的任何参数。

本发明的目的是提供一种保留手性中心水解旋光性酰胺的低成本方法，该方法容易以工业规模进行，确切地讲该方法基于WO 95/08636中所述的拆分胺外消旋物的有效方法。

我们现已发现，此目的可通过裂解旋光性酰胺成羧酸和保留手性中心的旋光性胺的方法实现。其中酰胺的水解是在多羟基化合物或氨基醇以及碱金属或碱土金属的氢氧化物存在下进行。

本发明方法实际上适合于可由旋光性伯胺或仲胺制备的所有酰胺。而且特别适合于其胺部分由旋光性芳基烷基胺构成的酰胺。

具有伯芳基烷基胺(例如，具有下述结构的伯胺)的酰胺尤其合适：其中X为任何常规芳族取代基，特别是卤素，硝基，氰基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基。

此外，本发明方法还适合于裂解其胺部分由下述通式氨基醇构成的酰胺：其中各取代基的定义如下：R⁵，R⁶＝彼此独立地为H，支链和直链C₁-C₁₀烷基，C₁-C₄烷氧羰基，苯基，苯基-C₁-C₄烷基，所述苯基可以被下述基团取代：卤素，硝基，氰基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基。此外，R⁵和R⁶还可以被碳链连接形成单-，二-或三环，其中所述碳链可被氧，硫或氮间断，而且碳链本身也可被取代。R⁷＝H，C₁-C₁₀烷基，C₁-C₄烷氧羰基，R⁸＝H，C₁-C₁₀烷基，n＝0或1。

当被OR⁷或NHR⁸取代的碳原子为立体手性中心时，本发明方法不仅涉及顺式而且还涉及反式异构体。

可提及的具有上述通式结构的氨基醇的实例包括：2-氨基-1-丁醇；麻黄碱；假麻黄碱；降麻黄碱；降假麻黄碱；叔亮氨醇；苯基缩水甘油；1，2-二苯基氨基乙醇；顺式-和反式-2-氨基环戊醇；顺式-和反式-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚；顺式-和反式-2-氨基环己醇，4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(statine)，2-羟基-3-氨基苯基丙酸。

可提及的氨基醇优选顺式-和反式-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚。

可用于本发明方法中的多元醇为二元醇，如1，2-亚乙基二醇及其单醚，如一甲基乙二醇。

其它合适的多元醇为甘油，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丁二醇，2，3-丁二醇，2，4-戊二醇，顺式-及反式-环己烷-1，2-二醇，顺式-及反式-环己烷-1，4-二醇，2-甲基-2，3-丁二醇，3-甲基-2，4-戊二醇，2，2-二甲基-1，3-丙二醇，1-苯基-1，2-乙二醇，3-甲氧基-1，2-丙二醇，3-苯氧基-1，2-丙二醇，3-丁烯-1，2-二醇，顺式-及反式-2-丁烯-1，4-二醇，三乙醇胺，三异丙醇胺。