[发明专利]用于治疗和预防内毒素血症的取代的脂多糖

说明书

发明领域

本发明涉及对内毒素疾病的预防性和实质性治疗有效的化合物，这些内毒素的疾病包括脓毒症，败血症，内毒素血症，和各种类型的脓毒性休克。

发明背景

本发明涉及用作内毒素血症抑制剂的类脂A类似物。

在美国每年发生革兰氏阴性细菌病例估计大约是100000-300000例，死亡率是30-60％。抗生素通常被用作该疾病的首要化学治疗方法；但是其杀细菌作用导致细菌分裂并伴同积放内毒素，即细菌外膜的脂多糖(LPS)部分。释放的LPS在哺乳动物体内引发很多病理生理学症状(统称为革兰氏阴性内毒素血症或脓毒症综合症)。这些症状包括发烧，一般性炎症，播散性血管内凝血(DIC)，低血压，急性肾衰竭，急性呼吸窘迫综合症(ARDS)，肝细胞破坏和心脏衰竭。

尽管内毒素引发脓毒性休克，但是它对组织仅有很少或没有直接的毒性作用；然而，它可触发一种免疫生物反应，它导致细胞因子的联锁释放，例如肿瘤坏死因子(TNF)，白介素-1，白介素-6和白介素-8，和其他生物介体例如氧化氮，以及一些第二介体(例如前列腺素，白三烯，干扰素，血小板激活因子，内啡呔和集落刺激因子)。病理生理浓度的这些细胞因子和炎症介体产生影响了血管舒缩节律，微血管的渗透性和白细胞与血小板的凝集，引起的综合症称之为全身性炎症反应综合症(或SIRS)和脓毒性休克。

细菌脂多糖分子具有三个主要区：长链多糖(O抗原)，核心区和类脂A区。整个脂多糖分子以及其它的一些各个成分具有上述的毒性作用。但据信大多数的这些毒性作用归因于类脂A部分。从结构上来讲，类脂A由长链脂肪酸酰化的二磷酸化二糖组成。

与内毒素有关的疾病的治疗方法一般是为了控制炎症反应。这样的治疗方法包括皮质类甾醇治疗，意在改善内毒素介导的细胞膜损伤和减少某些生物介体的产生；施用设计的抗体来中和细菌LPS；用制剂治疗来抑制低血压，或者用烯丙羟吗啡酮，它明显阻断与脓毒症综合症相关的低血压作用；和用非甾类抗炎药物治疗，意在阻断环加氧酶，从而减少某些第二介体例如前列腺素和凝血烷的产生。

但是迄今这些治疗方法中没有一种能明显降低由脓毒症和脓毒性休克综合症引起的发病率和死亡率。因此，长期以来需要有效治疗这些疾病的药剂。

Christ等，“抗内毒素化合物”(Anti-Endotoxin Compounds)，U.S.S.N.07/935050，1992年8月25日申请，公开了一些用于治疗内毒素血症的二糖化合物，例如下面所示的B531。其内容亦包括作为参考。

其他参考文献公开了一些脂多糖，包括Macher，等，英国专利2179945，Meyers等，英国专利2220211，Shiba等，欧洲专利172581，Anderson，等，美国专利4495346和Shiba，等，美国专利5066794。

发明概述

本发明涉及使用新的脂多糖类似物治疗脓毒症，脓毒性休克，内毒素血症和相关的疾病。本发明化合物具有药物应用上的优点，例如提高的药物选择性，药效，特别是提高了作用的持久性。本发明一个代表性化合物，化合物1，如下所示：

此外，本发明也可预防性和实质性治疗任何LPS-介导的疾病。这些疾病包括但不限于，脓毒症，败血症(包括但不限于内毒素血症)，由于革兰氏阴性细菌产生的内毒素血症(伴随有症状如发烧，一般性炎症，播散性血管内凝血，低血压，急性肾衰竭，急性呼吸窘迫综合症(ARDS)，成年人呼吸窘迫综合症，肝细胞破坏和/或心脏衰竭)，和各种形式的脓毒性休克(包括但不限于内毒素性休克)。本发明化合物也用于预防性或实质性治疗，由于各种类型有机体包括革兰氏阴性细菌感染的局部或全身性炎症反应和与革兰氏阴性细菌或内毒素自消化道易位相关的疾病。

这些疾病统称为全身性炎症反应综合症或SIRS(关于这些术语的讨论参见Bone等，CHEST 1992；101：1644-55)。定义

与本发明一致以及这里使用的下面的术语，除另有说明外，具有下面意义的定义。

术语(烷基)指脂肪族有机基团，它可以是支链或直链的，它可任选的在烷基链上的任何位置被一个或几个卤原子取代。烷基包括两基团，一个具单一未占据的价例如-CH₂-CH₃，另一个为亚烷基，具有两个未占据的价例如-CH₂-CH₂-。如本领域技术人员显而易见的是，一个或两个未占据的价都适用于描述化学稳定的化合物。