[发明专利]由环状脒衍生的氧化氮合成酶抑制剂

说明书

本申请是1995年5月10日递交的美国申请流水号08/438,321的后续申请，上述美国申请的内容并入本文作为参考。发明领域

本发明涉及脒基衍生化合物、含有这些新颖化合物的药用组合物，以及涉及它们在治疗上的应用，特别是它们作为氧化氮合成酶抑制剂的应用。

发明背景

早在1980年代初就已知道，由乙酰胆碱引发的血管松驰取决于内皮的存在，且此活性归功于被称作内皮衍生松驰因子(EDRF)的易变体液因子。氧化氮(NO)作为血管舒张药的活性已为人所熟知逾百年之久，且NO是亚硝酸戊酯、三硝酸甘油酯和其它硝基血管舒张药的活性组分。EDRF最近验明与NO的同一性与发现可通过NO合成酶从氨基酸L-精氨酸合成NO这一生化途径相符合。

NO是可溶性鸟苷酸环化酶的内源刺激剂，且除了涉及内皮依赖松驰作用外，还涉及许多生物作用，包括噬细胞的细胞毒性和中枢神经系统的细胞对细胞传递(参见Moncada等，《生物药物学〔Biochemical Pharmacology〕38，1709-1715(1989)和Moncada等，《药物学评论》〔Pharmacological Reuiews〕43，109-142(1991))。

现在认为，过量的NO产生会引起许多病症，特别是涉及系统性低血压如中毒性休克和用某些细胞因子治疗的病症。

由L-精氨酸合成NO可以由L-精氨酸类似物即L-N-单甲基精氨酸(L-NMMA)抑制，且曾建议过将L-NMMA用于处理中毒性休克和其它类型的系统性低血压的治疗(WO 91/04024和GB-A-2240041)。在WO 91/04024和EP-A-0446699中也曾建议除L-NMMA外的某些其它NO合成酶抑制剂用于同样目的的治疗应用。

至少有三种如下类型的NO合成酶，这点最近已变得很明显：

(i)组成型，Ca⁺⁺/调钙蛋白依赖酶，位于内皮中，它应答受体或物理刺激而释放NO。

(ii)组成型，Ca⁺⁺/调钙蛋白依赖酶，位于脑内，它应答受体或物理刺激而释放NO。

(iii)Ca⁺⁺独立酶，它是通过内毒素和细胞因子活化血管平滑肌、巨噬细胞、内皮细胞和许多其它细胞后而被诱导的。一旦表达，这种可诱导NO合成酶将在一段长的时期内合成NO。

由组成型酶释放的NO起支持几种生理反应的转导机理的作用。由可诱导酶产生的NO是对肿瘤细胞和入侵微生物的胞毒分子。但看来过量NO产生的副作用，特别是病理血管舒张和组织损伤，主要是由于由可诱导NO合成酶合成的NO的影响造成的。

越来越多的证据表明，NO可能会涉及某些病症如关节炎中发生的软骨变质，且还知道，在类风湿关节炎中NO合成增加。因此，抑制由L-精氨酸产生的NO会带来好处的其它病症包括自身免疫和/或关节感染的炎症(例如关节炎)、肠炎、心瓣局部缺血、糖尿病、人痛觉过敏症(allodynia)、大脑局部缺血(病灶性局部缺血、血栓性中风和球面局部缺血、心脏阻塞继发的缺血)和其它由NO介导的CNS紊乱，包括需长期鸦片止痛药的患者的鸦片耐受性、服用苯并二氮杂的患者的苯并二氮杂耐受性和其它成瘾行为例如尼古丁，以及进食失调等。

抑制由L-精氨酸产生NO会对之有利的其它情况包括由品种繁多的药剂诱导出的败血和/或中毒休克有关的系统性低血压，以细胞因子(如TNF、IL-1、IL-2)的治疗，以及以佐剂用于器官移植短期免疫抑制治疗。抑制由L-精氨酸产生NO会对之有利的其它病症包括自身免疫疾病和/或那些影响关节的炎症如(例如关节炎或艾滋病或肠炎)、或者气喘、心血管局部缺血、充血性血心衰竭、心肌炎、artherosclerosis、偏头痛、消化性食管炎、腹泻、过敏肠道综合症、囊肿纤维化、肺气肿和糖尿病。