[发明专利]结合磷酸盐的口服聚合物

说明书

本发明的先有技术

本申请是美国申请号08/238,458(申请日：1994年5月5日)的部分接续申请，而后者是美国申请号08/105,591(申请日：1993年8月11日)的部分接续申请，两篇文献全部在此引作参考。

本发明的背景技术

血磷酸盐过多症经常是肾功能衰竭，甲状旁腺机能减退以及某些其它症状的并发症。血磷酸盐过多症一般被定义为血清磷酸盐浓度超过约6mg/dL。这种情况，特别是已经持续了相对长一段时间后，将导致钙和磷的新陈代谢严重失常，而且会因关节，肺和眼睛的异常钙化而显现出来。

降低血清磷酸盐的治疗包括透析，减少食用磷酸盐和口服不溶性磷酸盐结合剂以减少胃肠道吸收。透析和减少食用磷酸盐的方法对于充分扭转高磷酸盐血一般不成功。这些治疗方案中的主要问题是透析本身具有侵害性，而在后一种治疗方法中的问题是难以改变饮食习惯。

有人建议口服某些磷酸盐结合剂。磷酸盐结合剂包括钙盐或铝盐。钙盐已被广泛用于结合肠内的磷酸盐和防止吸收。摄入的钙与磷酸盐形成不溶解的磷酸钙盐，如Ca₃(PO₄)₂，CaHPO₄，或Ca(H₂PO₄)₂。不同类型的钙盐，包括碳酸钙，乙酸钙(如PhosLo^乙酸钙片剂)，柠檬酸钙，藻酸钙和酮酸钙已被用来结合磷酸盐。这种治疗通常会由于大量摄入的钙被吸收而造成高钙血。已经发现高钙血有许多严重的副作用，如心律不齐，肾衰竭，以及皮肤和内脏钙化。在用钙的磷酸盐结合剂治疗期间需要经常监测血清钙浓度。

铝的磷酸盐结合剂，如Amphojel^氢氧化铝凝胶，也已经用来治疗血磷酸盐过多症。这些化合物与肠内磷酸盐复合形成极不易溶解的磷酸铝；结合的磷酸盐不利于患者的吸收。铝胶的长期使用将导致铝的堆积，并经常会导致铝中毒，伴随的症状有脑病，骨软化和肌病。

人们还建议选择一些离子交换树脂用于粘结磷酸盐。这些试验树脂包括Dowex^氯化物形式的阴离子交换树脂如XF43311，XY 40013，XF 43254，XY 40011和XY 40012。这些树脂对于治疗血磷酸盐过多症有严重的缺陷，包括低粘结率和为了明显降低磷酸盐的吸收必须使用大剂量。

因此，迫切需要改进的以可接受的剂量进行口服给药并不会导致上述许多严重的副作用的磷酸盐结合剂。

本发明概述

本发明涉及发现了一类具有改进的磷酸盐粘结性质的阴离子交换树脂聚合物。总之，本发明特征在于提供一种通过离子交换从患者体内除去磷酸盐的方法，该方法包括给患者口服治疗有效量的含有至少一种结合磷酸盐聚合物的组合物。本发明聚合物可与交联剂交联。

本发明提供了一种不用增加对任何临床不宜的材料，特别是钙或铝的吸收，而通过结合胃肠道中的磷酸盐来降低磷酸盐血清浓度的有效治疗方法。

其它特点和优点将表现在下列优选实例的说明和权利要求书中。

附图的简要说明

图1用来说明在用聚(二甲氨基丙基丙烯酰胺)处理磷酸盐溶液之后结合的磷酸盐与磷酸盐溶液浓度的关系。

图2用曲线说明鼠的粪便样品中磷酸盐的浓度，这些鼠用交联聚烯丙胺和微晶纤维素(空白对照剂)饲料喂养。

图3用曲线说明鼠尿中磷酸盐的浓度，这些鼠用交联聚烯丙胺和微晶纤维素(空白对照剂)饲料喂养。

本发明的详细描述

本发明聚合物通常包括亲水性阴离子交换树脂，尤其是脂肪胺聚合物。“胺”可以伯胺，仲胺或叔胺，季铵盐，脒，胍，肼或它们的混合物形式存在。胺可以在直链结构的聚合物(如聚乙烯亚胺，或聚氨基烷的缩聚物如二亚乙基三胺，和交联剂如表氯醇)内，或者作为聚合物主链的官能团侧基(如在聚烯丙胺，聚乙烯胺和聚(氨基乙基)丙烯酸酯上)。

一方面，本发明聚合物特征在于具有下式重复单元或其共聚物，其中n是整数，每个R分别是H或取代的或未取代的烷基如低级烷基(如有1-5个碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5个碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)。

第二方面，本发明聚合物特征在于具有下式重复单元或其共聚物，其中n是整数，每个R分别是H或取代的或未取代的烷基如低级烷基(如有1-5个碳原子的烷基)，烷氨基(如有1-5个碳原子的烷氨基，如乙氨基)或芳基(如苯基)，每个X^-是可交换负电荷的抗衡离子。