[发明专利]甾体激素化合物中引入9－11双键的一种方法

说明书

本发明是关于甾体激素化合物中引入9-11双键的一种方法，属于化学物质制备的技术领域。

甾体激素化合物是一类在临床上被广泛应用的药物，其中卤代甾体激素疗效强大，作为糖皮质激素具有重要地位。地塞米松、倍他米松等就是一类11-羟基9-卤代的甾体激素，它们9，11位官能团的引入主要是通过具有9-11双键的中间体来完成的。甾体激素制备工艺中，9-11双键的引入是一种基本的、重要的技术。例如：较普通的方法是将11-羟基甾体制成11-甲磺酸酯，再经消除反应而得到9-11双键。但是该方法的缺点是对11α-羟基甾体缺乏反应的位置专一性，在生成9-11双键甾体的同时，还有约10-15％的11-12双键甾体产物；而且这两种异构体的分离也比较困难，一般只能小规模进行分离，费用也较高。所以，研究一种具有位置专一性的、以11-羟基甾体为原料制取9-11双键甾体的方法，对甾体激素制备工艺有重要的意义。

本发明提供了一种以11-羟基甾体为原料制取9-11双键甾体的方法。按本发明提供的方法，反应具有位置专一性，能减少11-12双键副产物的生成，克服了现有方法收率低、11-12双键副产物分离困难的缺点。

以下是对本发明方法的详细说明。

(一)：本发明以通式为(Ⅰ)的Δ^1，4-3，20-二酮-11，17，21-三羟基孕甾化合物1为起始原料，将21-羟基酯化进行保护，制得通式为(Ⅱ)的化合物2：这里的R₁表示氢、R₂表示甲基或者R₁表示甲基、R₂表示氢；R₃表示-COOR₄或者-SO₂R₅；其中的R₄表示碳原子数为1-6的烷基，例如，R₄可以是甲基、乙基、丙基、丁基或异丁基中的任意一种；R₅表示碳原子数为1-4的烷基或甲基、乙基取代的苯基。

酯化反应在碱存在条件下进行，所用的碱可以是三乙胺、吡啶、N-乙基派啶、N，N-二甲基氨基吡啶等叔胺中的任意一种；

反应介质为甲醇、乙醇等低级醇，乙酸等低级羧酸，乙酸乙酯等酯类，苯、低级烷基苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜等有机溶剂中的任意一种；

反应在无水条件下进行，所用的酯化剂可以是如右式所示的氯甲酸酯，即：ClCOOR₄，其中R₄表示的基团如上所述(R₃表示-COOR₄)；所用的酯化剂也可以是如右式所示的氯磺酸酯，即：ClSO₂R₅，其中R₅表示的基团如上所述(R₃表示-SO₂R₅)；

反应温度可以为零下20-60℃，0-40℃较好，最好是10-30℃。

(二A)：化合物2A(11α-羟基)与五氯化磷、三氯化磷、或三苯基磷与四氯化碳的混合物等试剂中的任意一种进行氯化反应，制得通式为(Ⅲ)的Δ^1，4-3，20-二酮-17，21-二羟基-11β-氯代孕甾化合物3A：当以五氯化磷为氯化剂时，反应应在碱存在条件下进行，所用的碱可以是三乙胺、吡啶、N-乙基派啶、N，N-二甲基氨基吡啶等叔胺中的任意一种；

反应介质为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃等适当的有机溶剂；

反应的温度为20-100℃较好。

例如：按上述方法制取化合物3A时所用的氯化剂为五氯化磷，所用的碱是吡啶，反应介质为二氯甲烷或二氯乙烷，反应的温度为室温，反应时间为30-60分钟。

或者，按上述方法制取化合物3A时所用的氯化剂为三氯化磷，反应介质为四氢呋喃，反应时间为4-5小时。

或者，按上述方法制取化合物3A时把化合物2、四氢呋喃和四氯化碳混合，加入三苯基磷，搅拌约1小时；反应温度70℃较好。

化合物3A再在二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、水和甲氰的混合物、水和二氧六环的混合物等极性溶剂中的任意一种中进行消除反应，制得通式为(Ⅳ)的Δ^{1，4，9(11)}-3，20-二酮-17，21-二羟基孕甾化合物3：