[发明专利]用于治疗增殖性疾病、转移瘤和药物抗性肿瘤的钒酸盐化合物

说明书

发明领域

本发明涉及使用钒酸盐化合物或钒酸盐化合物的衍生物或类似物作为抗增殖和抗转移剂，和/或治疗动物的药物抗性肿瘤；含有适于这些用途之钒酸盐化合物的组合物；治疗增殖性疾病的方法；降低肿瘤转移能力的方法；以及治疗药物抗性肿瘤的方法。本发明还涉及试验影响细胞增殖之物质的方法。

发明背景

肿瘤是估计每年在世界范围内影响到590万人的全球性问题。肿瘤有许多类型，其中在此美洲最常见的肿瘤包括乳腺癌、肺癌、结肠癌和淋巴癌。在过去30年里，虽然化学治疗已对肿瘤病人的存活率产生了积极的影响，但大多数肿瘤是或逐渐成为对化学治疗有抗性的。因此，迫切地需要有更加有效的并且可作用于药物抗性肿瘤的抗肿瘤药物。

肿瘤细胞的两个重要特征是它们能够发生异常增殖导致肿瘤形成和生长，以及侵犯其他组织而导致肿瘤转移。一般认为特异基因的遗传损伤是造成细胞转化和人体肿瘤发生的主要原因。见于人肿瘤细胞中的遗传损伤可分成两种类型。其中之一包括癌基因的突变，进而导致连续的原癌基因活化。第二种类型涉及肿瘤抑制基因的突变，进而导致其功能的丧失。对原癌基因或肿瘤抑制基因的遗传损伤导致癌基因在没有刺激的情况下活化并发生不受控制的细胞增殖。已发现在各种人肿瘤中对一种或另一种原癌基因和肿瘤抑制基因的损伤有某些一致性。

已证明两种癌基因转录因子fos和jun参于基因的诱导并且是诱导这些基因所必需的，其中所说的基因参于细胞增殖，特别是许多肿瘤细胞系的细胞增殖。抑制这两个基因的表达即可抑制细胞增殖。肿瘤对生命威协最大的方面之一是发生肿瘤转移。一般说来，可以用手术方法从其原发部位切除大多数实体瘤而导致局部治愈。然而，如果肿瘤细胞侵入血管通道并转移到不同的器官，则完全治愈的可能性就会大大降低。因此，降低肿瘤细胞之转移性质的药剂对肿瘤治疗将是有利的。

一般认为在转移中起主要作用的细胞过程包括：增加了细胞粘附、宿主组织的肿瘤细胞蛋白水解作用、肿瘤细胞运动及集落形成。这些过程依次发生。首先，肿瘤细胞通过它们的整联蛋白和非整联蛋白型表面受体粘附到基底膜上，其中所说的受体是针对基底膜中的胶原蛋白、层粘连蛋白及纤连蛋白等配体。粘附后，在细胞粘附点上出现基底膜裂解的定域带。肿瘤细胞产生并分泌如胶原酶和明胶酶等降解酶，这些酶降解基底膜使肿瘤细胞浸润并游动到宿主器官内。肿瘤侵犯与细胞产生一组参于侵入过程的酶即基质金属蛋白酶的能力之间有着正关联。已表明抑制某些蛋白酶，如金属蛋白酶或丝氨酸蛋白酶，可阻止肿瘤细胞侵入和转移(Alvarez et al.，1990，J.Natl.Cancer Inst.82：589-595；Schultz etal.，1988，Cancer Res.48，5539-5545；以及Wang & Stearns 1988，CancerRes.，48，6262-6271)。

有人报导无机钒化合物如氧钒盐或钒酸盐与硫代硫酸盐或亚硫酸化合物合用，可用于治疗恶性肿瘤、动脉硬化及老年人的精神病症(Kaplan的美国专利No.5,045,316)。Kaplan公开了每天氧钒盐或钒酸盐的给药剂量范围为0.0043mg/kg到0.14mg/kg体重。但Kaplan没有说明钒酸盐和硫代硫酸盐在治疗中的作用机理。

在Kaplan专利的背景描述中提到有人报导钒酸盐具有抗肿瘤作用，并有人报导服用硫酸氧钒可抑制大鼠的化学诱导的乳腺肿瘤发生。

Saxena等人(Biochem.Pharmacology 45(3)：539-542，1993)检验了钒酸盐在体内对照组和四氧嘧啶诱发之糖尿病大鼠肝之抗氧状态的影响。给糖尿病大鼠服用加在饮水中的浓度为0.6mg/kg的原钒酸钠。应提到的是，本发明人已发现以0.5mg/kg给动物口服原钒酸盐可产生胃部毒性作用(见本文实施例9)。

又报导β-胡萝卜素、α-生育酚、维生素E、维生素C及谷胱甘肽等抗氧化剂具有抗肿瘤活性(G.Shklar et al.，Nutrition andCancer，1993，p145)。还已公开了抗氧化剂混合物(β-胡萝卜素，d1-α-生育酚酸琥珀酸盐(维生素E)、维生素C及还原态谷胱甘肽)在预防体内肿瘤模型的肿瘤发生中是很有效的，而且比作为肿瘤预防剂之混合物的单一成分更为有效。

发明概要