[发明专利]用作人白细胞弹性蛋白酶抑制剂的非对映体纯三氟甲基酮肽衍生物

权利要求书

1、一种式I化合物的结晶形式或其结晶的溶剂化物形式，该结晶形式含75％或更多的非对映异构体，在标注*和#的手性中心呈S构型。

2、根据权利要求1的结晶形式或其结晶溶剂化物，该形式含有95％或更多在*和#手性中心呈S构型的非对映异构体，或其结晶溶剂化物形式。

3、根据权利要求1或2的结晶形式，实际上或基本上不含溶剂，或其结晶溶剂化物形式为结晶水合形式。

4、根据权利要求1，2或3的结晶溶剂化物形式，该形式是式Ib的化合物，或其水合形式，或其结晶的药物上可接受盐。

5、根据权利要求1，2或3的结晶形式，其实际上或基本上不含溶剂，X-射线粉末衍射图谱的2θ特定峰为8.95，11.17，11.47，13.86，15.49，17.86，18.22，19.24，21.58和21.92°。

6、根据权利要求1，2，3或4的结晶溶剂化物形式，其为水合形式，X-射线粉末衍射图谱的2θ特定峰为6.20，10.43，13.30，16.17，19.51，21.37和22.80°。

7、根据权利要求1，2或3的结晶溶剂化物形式，其为水合形式，具有X-射线衍射图谱的2θ特定峰为6.20，9.81，10.29，12.33，12.44，14.44和17.92°。

8、根据前述任一权利要求的结晶形式，通过液膜法技术从乙腈在盐窗上的流延膜得到的红外光谱在2968，1761，1629，1607，1533，1503，1443，1259，1209，1178，1158，1032，845和767cm^-1处有尖峰。

9、根据权利要求1，2，3或5的结晶形式，熔点在147-151℃范围。

10、根据权利要求1，2，3，4或6的结晶形式，通过差式扫描量热法(加热速率2℃/min)在约91-92℃测定出有一吸热过程，随后是开始于约109-110℃的放热过程，随后是开始于约148-149℃的吸热过程。

11、根据权利要求1，2，3或7的结晶形式，具有熔点为116-117℃。

12、一种药物组合物，该组合物包括前述任一权利要求的结晶形式和药物上可接受稀释剂或载体。

13、一种制备权利要求1的结晶形式或溶剂化物形式的方法，该方法包括在溶剂中从式I或其溶剂化物的基本上为SSS和SSR非对映异构体的非结晶混合物溶液形成晶体还可以选择性地有三级胺存在；溶剂选自乙醚，正丙醚和正丁醚或溶剂是甲基叔丁醚和己烷的混合物或乙酸乙酯和己烷的混合物。

14、根据权利要求13的方法，其改进在于以SSS和SSR非对映异构体或其溶剂化物的非结晶混合物溶液开始，在沸点低于乙酸乙酯的溶剂中，在加入己烷之前向溶液中加入乙酸乙酯并通过蒸发或蒸馏浓缩溶液。

15、一种生产如权利要求1的式I化合物的结晶形式或溶剂化形式的方法，该方法包括在溶剂中加热式I的基本上是SSS和SSR非对映异构体非结晶混合物和选自N-(1-4C)烷基吗啉，N-(1-4C)烷基哌啶，吡啶和五异丙基胍的碱；所用溶剂选自甲基叔丁基醚，己烷或沸点处于100-120℃范围内的烃混合物，或其混合物，或乙酸乙酯和己烷的混合物，加入晶种至溶液并使溶液冷却。

16、一种生产如权利要求2的结晶形式或溶剂化形式的方法，该方法包括使权利要求12，13，14或15得到的产物在溶剂中重结晶一次或多次，溶剂选自甲苯，乙酸乙酯和己烷的混合物，丙酮和水的混合物，叔丁醇和水的混合物。

17、一种生产式I的SSS和SSR非结晶非对映体混合物的方法，该方法包括：

(a)将N-(4-甲氧苯甲酰)-L-缬氨酰-L-脯氨酸或其盐与3-氨基-4-甲基-1，1，1-三氟-2-戊醇偶合，得到(S)-1-[(S)-2-(4-甲氧苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺；随后，

(b)氧化(S)-1-[(S)-2-(4-甲氧苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰]-N-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺。