[发明专利]用于治疗心血管系统疾病的硝酸基氨基酸二硫化物

说明书

本发明涉及新的含一个二硫基的硝酸酯及其制备方法。

有机硝酸酯是治疗心脏病的有效药物。该药物之所以发挥其作用，不仅由于降低前负荷和后负荷而减轻心脏负担，而且也由于扩张冠状动脉而改善心肌供氧。

然而，在过去的年代中已确定，在治疗中使用的常规有机硝酸酯如甘油三硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯或异山梨醇-5-单硝酸酯，当短时间内连续输入高剂量时，作用明显减弱，此即硝酸酯耐药性。这种缺点可用欧洲专利EP 0362575和EP 0451760中提出的化合物来排除。

据EP 0362575和EP 0451760记载，硝基化合物的作用系由该种化合物生成的NO-基所致。就此而言，由于硝酸酯与半胱氨酸中的硫羟基反应，首先生成活性而短寿命的，至今仍为假设的中间产物，该中间产物也许是硝酸硫羟酯或硫代硝酸酯，它经分子内重排，并随着分解成一个药理学活性的NO基和一个不稳定的硫基，它同另外的硫基反应，生成相应的二硫化物。NO-基的形成和释放，需要被还原的、含有一个硫羟基的半胱氨酸，该半胱氨酸可转化为二硫化物，故而在持续供药或给予高剂量时，硝基化合物作用的减弱，应归因于SH-基存储源(SH-Gruppenpools)的衰竭。在EP 0362575和EP 0451760中要求保护含氢硫基的化合物，并基于这种共同的结构原则(Bauprinzips)，防止了硝酸酯耐药性，或者减弱了已出现的硝酸酯耐药性。

现已出乎意料地发现，代之以一个自由硫羟基而含有二硫基的硝基化合物也是有效的，并在持续给药时也同样无硝酸酯耐药性。因此，本发明的主题是通式Ⅰ所示的化合物及其生理上可承受的盐式中R和R′的通式为和R¹¹是氢，具1至6个碳原子的烷基，取代的低级烷基，其中取代基   是卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、低级烷氨基、酰氨   基、酰氧基、芳氨基、氢硫基、低级烷硫基、芳硫基，R¹²如R¹¹，为氢或低级烷基，R¹³是具有1至6个碳原子的硝酸基烷基，r的数值为0至10，而且式中R¹、R¹′为氢或低级烷基R²、R²′为氢、低级烷基、苯基、甲氧基苯基、苯基低级烷基、

    甲氧基-苯基低级烷基、羟苯基低级烷基、羟基低级烷

    基、烷氧基低级烷基、氨基-低级烷基、酰氨基低级烷

    基、氢硫基低级烷基或低级烷硫基-低级烷基R³、R³′为羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、二低级烷氢基-

    低级烷氧基、酰氨基-低级烷氧基、酰氧基低级烷氧基、

    芳氧基、芳基低级烷氧基、取代基为甲基、卤素或甲氧

    基的取代芳氧基或取代芳基低级烷氧基、氨基、低级烷

    氨基、二低级烷氨基、芳基低级烷氨基、羟基低级烷氨

    基、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或经肽连接的氨基酸基。R⁴、R⁴′是氢或低级烷基，R⁵、R⁵′如R⁴、R⁴′，为氢或低级烷基，R²和R³及R²′和R³′，可互相结合形成酯或酰胺，R¹和R²如R¹′和R²′，可互相结合生成具有2至4个碳原子

的亚烷基桥、具有2至3个碳原子和一个硫原子的亚烷基桥，

具有3至4个碳原子、含有一个双键或如上亚烷基桥并由羟基、

低级烷氧基、低级烷基或二低级烷基取代的亚烷基桥，m、n、o、p、q及m′、n′、o′、p′和q′的数值为0至10。

本发明还涉及下列化合物：-N′-3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸酰胺-谷胱甘肽混合二硫化物-N′-3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸乙酯-谷胱甘肽混合二硫化物-N′-3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸乙酯-N′-乙酰基-L-半胱氨酸混合二硫化物-N-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-半胱氨酸乙酯-D,L-青霉胺混合二硫化物-2-乙酰基氨基-3-[2-(2,2-二甲基-3-硝基氧基-丙酰基氨基)-2-乙氧基羰基乙基二磺烷基(sulfanyl)]-3-甲基丁酸