[发明专利]新的杂环状非离子射线照相造影剂的制备方法

说明书

本发明涉及新的具有所要求的水溶性和低渗透压性质的非离子型射线照相造影剂。这些新化合物是5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸的衍生物，其中5-氨基的氮原子是4，5或6元杂环的一部分。

含有杂环和碘苯部分的离子型造影剂文献中已有报道。例如，文献Amer.J.Pharm.，100，374（19）中公开了碘酚酞。U.S.2，776，241公开了具有杂环桥的二聚化合物。U.S.3，306，927公开了作为抗衡离子的杂环类化合物。U.S.2，750，393公开了离子型胆囊造影剂（cholecystopaques）。英国专利1，191，015公开了3，5-二氨基苯甲酸类化合物。U.S.4，066，743公开了5-氨基间苯二酸类化合物。U.S.4，250，113公开了3-氨基苯甲酸类化合物。

先有技术中已公开了一些带有杂环的非离子型造影剂，所述杂环包括糖醚类、酰胺类或氨基糖类以及得自酮糖类的反酰胺类。

本发明的新的射线照相造影剂具有下式结构：

式中Y为一个单键、-CH₂CH₂-、-CH₂O-、-OCH₂-、-NCH₂-、、-CH₂N-、-CH₂-、-O-和-N-;

R₁和R₂相同或不同，它们为：

R₃和R₄相同或不同，它们为氢、甲基或-CH₂CH₂OH;

R₅为氢、烷基、-CH₂CH₂OH、CH₂CH或OH;

R₆为烷基、-CH₂CH₂OH、CH₂OH、OH或氢，并且可以与R₅相同或不同;

m为0或1;

条件是，没有杂环亚甲基或次甲基碳原子同时与氮和氧原子相连，并且，当Y是一个单键时，m不是0。术语“烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链基团，包括甲基、乙基和丙基。

所有式Ⅰ化合物的分子量都为780-835。就每个单聚单元而言，它们具有4-6个羟基。它们都具有1或2个叔氮原子。优选的是具有一个叔氮原子的化合物。这一套独特的参数使新的非离子型造影剂具有低毒性、高化学稳定性、易于化学合成，造影剂的浓水溶液具有低粘度和低渗透压。

下述取代的和未取代的各基团是在式Ⅰ中与苯环的5位相连的杂环的代表：

应该注意，当Y为时，它包括由式E和F表示的杂环。优选的是吡咯烷-2-酮、吗啉-3-酮、哌啶-2-酮和噁唑烷-2-酮。更优选的是在吡咯烷-2-酮环上具有羟基或羟甲基取代。

其中杂环基为带有4-羟甲基取代基的噁唑烷基的式Ⅰ化合物的制备用下述反应式来说明：

在稀盐酸溶液中用化合物如碘二氯化钾将市售的化合物ⅠA碘化，得到5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸（Ⅱ）。用纯化过的亚硫酰氯将化合物（Ⅱ）氯化，得到相应的二氯化物（Ⅲ）。然后用1-氨基-2，3-丙二醇（Ⅳ）将化合物Ⅲ酰氨化，得到间苯二甲酰胺Ⅴ。然后在吡啶中用乙酐对化合物选择性O-酰基化，得到5-氨基-N，N′-二〔2，3-二（乙酰氧基）丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺（Ⅵ）。在60℃下于乙酸乙酯中用光气的甲苯溶液处理16小时，使化合物Ⅵ进行氨基-脱卤化反应而将其转化成相应的异氰酸酯（Ⅶ）。当反应完成后，蒸馏除去溶剂及未反应的过量光气和反应过程中释放出的氯化氢。通过与乙酸乙酯一起反复共蒸馏，除去所有残留的痕量酸。

在室温下，在乙酸乙酯中并在催化剂如氯化亚铜或乙酸苯汞存在下向异氰酸酯（Ⅶ）粗品中加入缩水甘油，反应过夜，得到了〔3，5-二〔〔〔2，3-二（乙酰氧基）丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸环氧乙烷甲基酯（Ⅷ）。

将氨基甲酸缩水甘油酯（Ⅷ）的碱性溶液在75℃加热30分钟，进行分子内环化反应，用含水甲醇结晶后，得到唯一的产物N，N′-二〔2，3-二（乙酰氧基）丙基〕-5-〔4-（羟甲基）-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺（Ⅸ）。