[发明专利]提取分离高含量替可吉宁工艺方法

说明书

本发明涉及一种合成激素药物重要原料的生产方法，尤其是一种采用羟胺盐酸盐在碱性乙醇条件下从东一号剑麻废渣中提取分离高纯度替可吉宁的工艺方法。

替可吉宁(Tigogenin)学名(5α，25D-螺甾烷-3β-羟基)，是一种合成激素药物的重要原料，化学结构式：

替可吉宁是从东一号剑麻去纤维的叶汁经发酵、酸水解、乙醇提取而得。在东一号剑麻提取物中除主要含有替可吉宁外，还含有海柯吉宁、洛柯吉宁、绿莲吉宁、曼诺吉宁等杂质，这些杂质母核均为含羰基或多羟基的25D-螺甾烷，一般重结晶的方法较难分离除去，因此目前替可吉宁的工业品含量为85％左右(CN-1068121A)。现国内外市场则需要含量90％以上的替可吉宁。已报导的分离方法为水合肼法，水合肼分离工艺有两种：加压法和常压法，加压法为：剑麻叶汁沉淀干渣，加硫酸水解，水解物水洗至中性，与石灰混合，干燥，干品用乙醇取，提取液浓缩，加入氢氧化钠调至PH＝11～12，再加入总皂甙量10～40％的水合肼在表压0.9MPa反应1小时，冷却过滤，用酸乙醇洗，干燥得替可吉宁。常压法为：加氢氧化钠调PH＝11～12后，加入总皂甙量75％的水合肼反应24小时，冷却过滤，酸乙醇洗，干燥得替可吉宁。该法需用较大量的水合肼，毒性及污染较大，且需增加设备投资，生产成本亦随之升高。采用CN87100028A方法，在运用肼化除去海柯吉宁时，必须增加反应设备，亦即是文献中“……输入压热器内加入0.01～0.04份水合肼(含肼80％)，并用浓氢氧化钠液调整PH至11～12之间，搅拌下升温至135℃反应1小时后，注入结晶罐中用水冷却结晶……”整个肼化反应，采用压热器是高压设备CN87100028专利技术，肼化反应温度135℃，此时工作压力达到0.6MPa。由于高压设备不易密封，水合肼蒸汽造成空气污染，易于散发车间空间，增加劳动保护难度。

本发明的目的是提供一种不需增加设备投资，一次性可将替可吉宁含量提高到93％以上，工艺简便，毒性及污染少，成本低的高含量替可吉宁的生产工艺方法。

本发明是这样实现的：

以剑麻(最好是东一号剑麻)为起始原料去纤维叶渣压榨叶汁，经自然发酵沉淀、干燥得剑麻沉淀干品，加硫酸水解，水解物水洗至中性，与石灰混合皂化，干燥，用乙醇提取，脱色并过滤，滤液加碱调PH＝7～8，再加入盐酸羟胺盐回流反应，浓缩，冷却结晶，干燥，得含量为93％以上的替可吉宁成品。其中所说的东一号剑麻取1份，加硫酸5份，在表压为0.2MPa反应3小时；提取过程为皂化后干燥物1份，乙醇10份，回流抽提2小时；调节碱性乙醇的化学物质为吡啶、氧氧化钠或碳酸钾；加入盐酸羟胺盐回流反应0.5～5小时；结晶条件为碱性。

采用本发明的生产方法可在原有替可吉宁生产工艺基础上不需增加设备投资，工艺方法比水合肼法更为简便，成本低，毒性及污染少，一次性可将替可吉宁含量提高到93％以上，易于大规模工业化生产。

实施例：

按现有工艺制得的东一号剑麻干渣取1公斤，加入5000ml 3N硫酸中，在表压为0.2MPa反应3小时，出料，离心，水漂洗，滤渣与石灰粉混合均匀，干燥，干燥物用1000ml乙醇回流抽提2小时，热滤，并加入活性碳脱色1小时，趁热过滤，滤液加入碳酸钾调PH＝7，加入盐酸羟胺盐回流反应2小时，过滤，滤液加热蒸出部份乙醇，冷却结晶，离心，用水洗滤饼，80℃干燥，得含量为93％以上、熔点198～206℃的替可吉宁42克。

产品纯度及含量的测定：

1、仪器、试药

日本岛津LC-9A高效液相色谱仪，RID-6A差示检测器，C-R4 A数据处理机，HQQ005超声波发生器(无锡)。

色谱柱：Shim-Pack G-ODS6.0Φ×150mm

预  柱：Shim-Pack G-ODS4.0Φ×10mm

甲  醇：优级纯。

氯  仿：分析纯。

2、测试条件

流动相：甲醇(超声脱色)，流速1.0ml/min

样品溶剂：甲醇∶氯仿(9∶1)

以替可吉宁计，柱的理论塔板数大于6000

3、样品测定

精密称取样品适量，置量瓶中加适量溶剂超声振动15分钟使溶解，配制成约含替可吉宁1mg/ml或海可吉宁0.8mg/ml的溶液，同样精密称取替可吉宁和海可吉宁适量，配制成约含替可吉宁1mg/ml或海可吉宁0.8mg/ml的对照品溶液，分别准确进样15μl，用峰高计算，即得。

公式：