[发明专利]循环使用胺异构体的方法

说明书

本发明涉及循环使用反式胺使其转变为顺式胺的方法，更具体地讲，涉及使反式异构化的N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺转化成相应的顺式异构体产物的新方法。后一产物作为中间体最后得到名为顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(sertraline)的抗抑郁剂。

授予W.M.Welch，Jr.等人的美国专利4,536,518和4,556,676，以及W.M.Welch，Jr.等人发表于＜Journal of Medicinal ChemistryVol. 27. No.11. P. 1508(1984)＞的论文，描述了从很容易得到的3，4-二氯苯酮开始合成纯的外消旋顺式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺的多步合成法。在该合成中的最后一步，采用催化氢化法或者采用金属氢化物配合物，将N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基]甲胺还原成N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺，后者实际上是外消旋体的顺式和反式异构体混合物。然后借助于惯用方法将上述异构体混合物分离成各异构体的外消旋体，例如，将其盐酸盐分级结晶，或者将相应的游离碱在硅胶上进行柱层析。然后，以经典的方法，用光学活性的选择性沉淀剂酸(如：D-(-)扁桃酸)对分离出的顺式外消旋体游离碱化合物溶液进行拆分，最后得到所要的顺式-(1S)(4S)-对映体(sertraline)。

但是，纯的顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺的上述生产方法的缺点是：该方法同时产出并最终必须丢弃大量的不需要的外消旋反式异构体(该异构体最终产出不需要的反式-(1S)(4R)-对映体)，因此，降低了所要的顺式-(1S)，(4S)-对映体的总收率，并增加了生产成本。因此，本发明的目的之一是对在前述合成中同时产出的不需要的反式异构体加以利用，由此降低生产总成本。本发明的另一个比较具体的目的是将前述反式外消旋体游离碱转化为相应的顺式异构体，而实际上是在本发明生产方法中循环使用前述不需要的反式异构体，使之形成所期望的顺式异构体。本发明的又一个更加具体的目的是将前述不需要的手性反式-(1S)(4R)-异构体转化为相应的手性顺式-(1S)(4S)-异构体，后者当然是sertraline。

本发明提供了一种将N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺的反式异构体转变为其顺式异构体的方法，该方法包括：在有或没有相应的顺式异构体(如果有，最多约为等重量)存在下，在反应惰性的极性有极溶剂系统中，在约55-125℃的温度范围内，使N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺反式异构体与一碱性平衡剂例如1，3-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯或-碱金属低级(C1-4)醇盐如叔丁醇钾接触。直到在所得顺/反异构体混合物中所要顺式胺的量达到约2∶1(重量比)的恒值时为止。这里，应该理解：术语“反式异构化的N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺”的含义不仅包括外消旋的反式化合物，也应包括通过用L-(+)-扁桃酸拆分该化合物而很容易得到的相应的手性反式-(1S)(4R)-对映体，W.M.Welch，Jr.等人在前述引为参考文献的Jourual of Medicinal Chemistry)最先对此作了报导。

更具体地讲，采用本发明方法，可以以最简单的方式，将循环使用的起始原料，例如纯净的外消旋反式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺，或重量比为1∶1的所说反式异构体与相应的顺式异构体的混合物，转变成重量比约为2∶1的所述顺式/反式异构体的混合物。如上所述，该重量比为2∶1的所得混合物可作为中间产物用于制备纯净的顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(sertraline)，后者是已知的抗抑郁剂。同样，也可以以最简单的方式，将手性反式-(1S)(4R)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺，或者重量比为1∶1的该化合物的顺式/反式异构体之混合物，转变成重量比约为2∶1的顺式/反式异构体的混合物。但就后一情况而言，所得手性异构体的2∶1顺式/反式混合物因不再需要拆分，进而可以直接制备sertraline。