[发明专利]6-(3-取代基丙酰基)-7-去乙酰福司可林衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种新颖的制备6β-（3-取代氨基丙酰基）-7-去乙酰福司可林〔6β-（3-substitutedaminopropionyl）-7-deacetylforskolin〕衍生物及其制药学上可接受的盐的方法，该类化合物具有较高的药理学效用，其可由下列通式Ⅰ来表示：

其中R₁和R₂分别代表氢，烷基，芳基，芳烷基或二烷氨基烷基;或

R₁和R₂与和它们相连的氮原子一起组成杂环，该杂环可含有其他杂原子，如N，O，S，并可任意地在一或多个位置上被烷基，烷氧基，羟基，卤素或芳基所取代。人们对该类化合物甚感兴趣，尤其是由于化合物NKH-477，6-取代氨基丙酰基福司可林衍生物在治疗充血性心力衰竭方面很有用处。

术语“烷基”代表C₁-C₆，最好是C₁-C₄的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基或正戊基。

术语“芳基”代表苯基，其可被C₁-C₄烷基，C₁-C₄-烷氧基，羟基，卤素，如氯或氟，硝基，氰基或三氟甲基等基团任意取代。

术语“芳烷基”代表苄基，其中苯基的含义同上。

术语“二烷氨基烷基”代表基团二甲氨基丙基或二乙氨基丁基。

术语“杂环”代表基团吗啉代，哌啶代，吡咯烷代，哌嗪代或高哌啶代基团，较好地，它们可被C₁-C₄-烷基所取代。

制药学上可接受的盐意指盐酸，氢溴酸，磺酸，磷酸，甲酸，乙酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，甲磺酸等无机酸及有机酸形成的盐。

具通式Ⅰ的化合物属于水溶性氨酰基福司可林衍生物系列，其显示出有力的药理学性质。

许多不同的专利申请和出版物都涉及这一主题，即：EP申请No.0222413，，E.P.申请No.0193132;印度专利No.163242，德国专利申请，No.P3535086.5;印度专利申请No.164675，德国专利申请No.3623300-5;日本专利申请No.159638;印度专利申请No.238/BOM/87，德国专利申请No.3737353.6，Mol.pharmacol.，32，133（1987）。它们的制备方法可概述如下：

如下列顺序所示，通式Ⅰ化合物被制备：

（a）直接地，在1-OH或1-OH/9-OH位上不使用保护基，该反应导致通式Ⅰ化合物及1，6-二酰基化合物的形成。这些化合物的分离手续很繁琐。

（b）用叔丁二甲基甲硅烷基或甲氧乙氧甲基将1-OH基团加以保护，然后在合适的步骤中除去该保护基（专利号：E.P.0193132和E.P.0222413）。

（c）用羰基（C＝O），硫羰基（C＝S），CHNRR′保护1-OH及9-OH基团，并在合适的步骤除去1，9-保护基（专利号：E.P.0193132）。

先前工艺中的所有方法有下2列缺点：

（a）在那些7-OH直接酰化的方法中，紧跟着向6-位的迁移，其涉及2-3步反应及无水胺的使用。

（b）所提及的包含1-OH和/或9-OH保护的那些方法，反应步骤增加，即起始时的保护及最后进行1-OH和/或9-OH基团的去保护。

在本发明中，人们惊奇地发现通式Ⅰ可按照“一锅法”反应顺序，由7-去乙酰福司可林Ⅱ制备，

其方法是用3-卤代丙酰卤化物（1.1-3.0eq），在有机碱，如吡啶，二异丙基乙胺或三乙基胺，最好是三乙胺（4-50eq）的存在下，于约0-120℃的温度下，并于质子惰性0溶剂（如氯仿，二氯甲烷，甲苯或二甲苯，最好是甲苯）中，对Ⅱ（1eq）进行处理，随后，减压下将反应混合物浓缩至干，向其中加入可与水混溶的溶剂（如四氢呋喃，二噁烷或乙腈，最好是乙腈和水）和碱的水溶液（如KOH水溶液，NaOH水溶液（1-5eq），然后再加入合适的胺或合适的胺的水溶液，其过量约1eq，例如，二甲胺，哌啶，吗啉或N-甲基哌嗪的水溶液，直到制得所需的6（3-（3-取代氨基丙酰基）-7-去乙酰基福司可林衍生物。这些衍生物可被任意地转化为制药学上可接受的盐类。