[发明专利]抗局部缺血剂2-呱啶子基-1-链烷醇衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及由式(I)、(II)和(III)定义的神经保护剂(抗局部缺血的和刺激神经的氨基酸受体阻断剂)2—哌啶子基—1—链烷醇衍生物及其药物上可接受的盐；还涉及利用这些化合物治疗中风或中枢神经系统(CNS)退化疾病(如早老性疾呆、亨迁顿午蹈病和帕多森氏病)的方法，以及所采用的某些中间体。

苄哌酚胺是具有立体化学结构(式A)的外消旋化合物，即所谓的d1—赤型化合物，式(A)如下：

它作为降血压剂商售，许多类似物均具有此作用[参见Carron等人的美国专利3,509,164号；Carron等人的Drug Res.，V.21，pp.1992—1999(1971)]。新近发现苄哌酚胺具有抗局部缺血的和刺激神经的氨基酸受体阻断作用[参见Gotti等人的J.Pharm.Exp.Therap.，V.247，pp.1211-21(1988)；Carter等人的10c.cit.，pp.1222-32(1988)；及法国专利2,546,166号]。实质上，本发明的目的是提供既具有良好的神经保护作用，又同时具有低的或不明显的降低血压作用。

已有报导：某些在结构上与1—苯基—3(4—芳基—4—酰氧基哌啶子基)—1—丙醇有关的化合物可用作止痛药(参见美国专利3，294,804号)；而1—[4—(氨基—和羟基—烷基)苯基[—2—(4—羟基—4—甲苯基哌嗪子基)—1—链烷醇和链烷酮均具有止痛、抗高血压、治疗精神病和消炎作用[参见日本公开53—02,474号(CA 89：43498y；Derwent Abs，14858A)和53—59,675(CA89：146938W；Derwent Abs，48671A)]。

本发明的目的在于提供式(I)、(II)和(III)化合物及它们的在药学上可接受的酸成盐。所述式(I)化合物为：式中

R是H，(C_1-6)烷基，(C_2-6)链烯基或(C_2-6)炔基；

X是氢，(C_1-3)烷基，囟素，OR¹，OCOR¹，CO₂R¹，SR¹，NHR¹，NHCOR¹，CONH₂或CN；

R¹是氢或(C_1-3)烷基；

Q是S或CH＝CH；

y和y¹连接在一起，为或或者y和y¹是分开的，y是氢或OH，y¹是或者y是氢，y¹是

n是0，1，2或3；

m是0，1，2，3或4；

Q¹分别是上述定义Q的基团；

X¹分别是上述定义X的基团；

Z是O，S，SO或SO₂；所述式(II)化合物为：式中D是或y²和y³连接在一起，并且为：或或者y²和y³是分开的，y²是OH，y³是

y⁹是

R，R¹，X，X¹，Q，Q¹，n和m的定义同前；所述式(III)化合物为：式中

y⁴是H，

R，R¹，Q，Q¹，X，X¹和Z的定义同前。

“药物上可接受的酸成盐”指的是包括(但并不局限于)诸如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，甲磺酸盐，马来酸盐和琥珀酸盐这类盐。这些盐通常可按下法制备：将化合物(I)、(II)或(III)的游离碱与适宜的酸(常用l摩尔当量)于溶剂中反应。不能直接沉淀出的那些盐一般通过浓缩溶剂和/或添加其不溶的溶剂进行分离。

本发明的优选化合物一般具有R为甲基，并在丙醇链的1—和2—位具有1S^*，2S^*或赤型立体化学结构：