[发明专利]诱导活体矿化组织粘结的组合物的制备方法

说明书

本发明涉及在活体矿化组织之一部份或亦可能在其他部份上形成新的矿化组织，用于诱导活体矿化组织各部份之间粘合的组合物。本发明还涉及诱导这种粘结如用于治疗牙周炎的方法。

本发明涉及以生物学为基础的用于诱导矿化组织如骨组织各部份之间粘合的新方法。虽然本发明总地提供了这种粘结方法，但在本说明书中主要是结合着治疗松动牙齿，即所谓牙周炎来阐述的。但应注意的是，本说明书绝不是以一种限定的方式来阐述本发明的原理。为了便于了解本发明，在更确切地描述本发明的技术之前，有必要对与牙齿及相关疾病有联系的生物学条件作一简要介绍。在正常情况下，牙齿是固定在颌骨中称为牙槽的特定的窝内的。在牙根和颌骨之间有牙周膜。牙根主要由牙本质外周复盖了一层厚度约0.01～1mm的牙骨质。在牙骨质中，发现主要有胶原纤维由牙骨质穿过牙周膜固定到颌骨中。因此，牙骨质对于使牙齿附着在颌牙上是极为重要的。外周膜厚度约0.2mm，由上述胶原纤维和位于纤维与属于这些组织之细胞间的血管及神经组成。

颌骨并没有伸展到整个骨冠，而且没有被颌骨复盖的牙根部份，有纤维由根部牙骨质伸出进入周围的牙齿中。这些纤维有助于固定牙齿，因此也可稳定牙龈。牙龈及整个口腔是由一层上皮复盖的。这层上皮形成了环绕牙齿的致密环或套。相邻的牙齿在牙齿和上皮之间形成了一个浅沟。

在使牙齿附着到颌骨里的组织中，炎症的发生率很高，全世界的大部份人口都在不同程度上受到这类炎性疾病的侵害。本发明所使用的治疗方法主要是延迟病症的发作，尽可能地阻止牙齿松动。目前，还没有一种能够以这种方式进行治疗、以使牙齿重新附着于颌骨上的临床上适用的方法。

该领域中的一部份问题是某些病人存在牙齿固着方面的先天性缺陷。这类病人在未成年时便出现牙周炎症状，即所谓青少年牙周炎。治疗方法常常包括拨牙和花费很高费用用某种桥结构进行复位。

牙齿表面上的细菌可在牙齿周围的牙龈中引起慢性炎症。炎性细胞分泌其分解酶用于对服细菌，但在这种情况下它们攻击使牙齿固着于牙龈和颌骨上的胶原纤维。牙根或牙骨质表面上的细胞受到破坏，而口腔粘膜的上皮细胞沿着牙齿向下生长并产生所谓龈缝。在这种龈缝中，细胞得以保护并能在这里生长。新的炎性细胞聚集在所谓的保护区域内，并破坏牙周膜。牙骨质细胞死亡并使牙槽骨受到破坏。病变一般都进行得缓慢，但有时也进展很快。过一定时间后，牙齿将完全失去与颌骨固着的能力。

目前的治疗方法主要是去除寄存在牙齿表面的细菌。当细菌被清除后，便可终止牙龈和牙周膜中的炎症并使分解过程不再继续下去。这种治疗也有助于防止在牙齿表面上形成细菌沉积物。因此，这一治疗方法的结果是破坏了牙齿在颌骨上的固着，但治疗没有形成新的牙周膜或牙骨质。

在进行形成本发明之基础的研究过程中，已差不多令人惊疑地发现，牙骨质的形成是由一薄层釉质前体发动的，而釉质是在根的发育中沿着所有根表面部份形成的。这层釉质似乎对该区域的胶原纤维细胞有影响，从而使之发育成牙骨质生成细胞。在牙骨质继续发展中，牙釉质薄层大范围地消失，但在某些区域可能观察到残留部份。

研究中发现，如果牙质与牙周膜细胞接触、如在牙根部表面磨一个洞，便能以骨样组织即没有使牙齿固着于周围组织上之纤维的骨组织形式愈合。但如果所产生的洞被釉质前体(下称釉质基质)复盖，则可产生正常牙骨质组织。在最初实验中使用了内生的釉质基质，但后来发现，如使用不同种动物的釉质基质亦可得到同样有利的结果。据此，在对猴子所作实验中发现，用不同种动物如猪的釉质基质复盖牙根表面上的洞，即可诱导牙骨质形成。

据此，本发明提供了在至少一个部份上重新形成矿化组织以诱导活体矿化组织各部分间粘结的新技术，这些技术的特征在于应用形成釉质的前体即釉质基质来诱导粘结。因此本发明提供了有这种用途的组合物，且所说的组合物含有作为活性组分的釉质基质。

如前面所指出的，本发明特别适用于治疗牙科疾患，如牙周炎，以及牙齿移植和意外事故引起的牙齿断裂再引入时出现的牙齿松动。然而本发明亦适用于处理人工植入物，如牙齿植入物、骨骼替代物如人工髋关节的植入物。本发明还可用于在期望提供新的腱附着点的骨骼替代物上诱导形成矿化组织。在应用依据本发明的技术时，所用的釉质基质可由某些牙齿正处于发育期的哺乳动物得到。釉质基质的一个适宜来源是被宰杀的动物如猪和小牛，此时动物牙齿仍处于发育中，被宰杀的猪多在半岁左右。这些哺乳动物最好是小牛或小猪，但亦可以是其他种动物如不断地长牙的绵羊和啮齿动物。亦可使用培养的细胞或细菌(使用DNA重组技术)作为这种物质的可替代的来源。