[发明专利]生产稳定的尼柯地尔制剂的方法

说明书

本发明涉及生产尼柯地尔〔N-（2-羟乙基）-烟酰胺硝酸酯〕稳定制剂的方法。更具体的说，本发明涉及生产含尼柯地尔的稳定制剂的方法，此制剂含尼柯地尔及至少含0.5%制剂重量的一种常温为固体的饱和高级脂肪酸或饱和高级醇。并可含有至少为制剂重量0.1%的一种下述有机酸如富马酸，草酸，水杨酸，酒石酸和戊二酸。

尼柯地尔有冠状血管扩张和抑制冠状血管收缩的作用，可用作各种类型心绞痛的治疗药，它对心血管循环动力学和心脏功能的影响极小（见日本特许公告№17663/1983和未审查特许申请№9323/1978）。

尼柯地尔制剂在干燥状态下比较稳定，但在潮湿的环境中不稳定。因此必须在特殊的装置中生产和贮存，以避免与湿气直接接触，例如包在完全防潮的包装中。这样一来，成本就相当高。

尼柯地尔在结晶状态下也比较稳定，但如按常规的方法压成片剂，它会变得不稳定，其在片剂中的含量随贮存时间而降低，为了避免这个问题，比较简便的办法是将尼柯地尔结晶在压片前用一种或多种常温时为固体的脂肪或石蜡样物质包衣（未审查特许申请№145659/1982）。这确实是稳定尼柯地尔的一种有效的方法，但另一方面，这样做成本很高，因为用正常为固体的脂肪或石蜡样物质将尼柯地尔结晶包衣时，不仅需要装置或设备而且包衣过程相当费时间。

因此，本发明人进行了细致的研究，以开发一种生产尼柯地尔制剂的方法，使得它不仅在潮湿的环境中是稳定的，而且在压片过程中，在冲头的操作压力下也是稳定的。因为，曾发现在压片过程中，冲头的操作压力增大，会导致尼柯地尔制剂的稳定性下降。本发明人注意到必须避免在操作压力下会发生的尼柯地尔结晶变形和晶格扭变。通常，采用硬脂酸镁和硬脂酸钙来减少粉末颗粒之间在压制成型时产生的摩擦力。因此本发明人将尼柯地尔与逐渐增加量（正常用量的几倍到十多倍）的润滑剂混合，并将混合物压片，然而证明仍然不能满足保证尼柯地尔稳定性的要求。

令人惊异的是，当尼柯地尔与常温为固体的一种饱和高级脂肪酸或一种高级醇，也可以加入某种类型的有机酸，混合时，将这混合物压成片后，能得到稳定性有明显提高的尼柯地尔制剂。

本发明就是以此发现为依据完成的。它提出的方法与正常为固体的脂肪或石蜡物质将尼柯地尔结晶包衣的常规方法完全不同。一个方面是，本发明涉及一种生产尼柯地尔稳定制剂的方法。此法是将尼柯地尔与至少0.5%（按制剂重量计算）的常温为固体的一种饱和高级脂肪酸或一种饱和高级醇混合。另一方面，本发明涉及一种生产尼柯地尔稳定制剂的方法。此法是将尼柯地尔与至少为制剂重量0.1%的一种有机酸（按制剂重量计算）和至少0.5%制剂重量的常温为固体的一种饱和和高级脂肪酸或一种饱和高级醇混合。

除了能生产稳定的尼柯地尔制剂外，本发明方法的有利处在于它不需要将尼柯地尔结晶包衣所以不再需要包衣装置或设备。

图1为按实施例8（-·-）制备的尼柯地尔缓释片和按对照实施例（-·-）制备的缓释片的溶出线图。

根据本发明，这种配方含尼柯地尔结晶和一种载体物质如赋形剂，崩解剂，润滑剂，染色剂或粘结剂，和至少0.5%制剂重量的常温下为固体的一种饱和高级脂肪酸或饱和高级醇，也可含至少0.1%制剂重量的一种有机酸。所得混合物可以按常规方法加工成所需的剂型如片剂，胶囊，颗粒或栓剂。

二元酸如富马酸，草酸，水杨酸，酒石酸和戊二酸，特别适用作为本发明中的有机酸，最合适的常温时为固体的饱和高级脂肪酸是棕榈酸和硬脂酸。最合适的常温时为固体的饱和高级醇为鲸腊醇和十八醇。适合的药物赋形剂有乳糖，玉米淀粉，甘露糖醇，高岭土，结晶纤维素，羟甲基纤维素，交联羧甲纤维素钠（crosscarmellose    Na），滑石粉无水磷酸氢钙，碳酸钙，枸橼酸钙，硬脂酸钙和硬脂酸镁。

在上面所列对尼柯地尔有稳定作用的有机酸中，富马酸还有额外的有利处，即它能用于制备一种缓释的尼柯地尔制剂，可以在一段时间内缓缓释出尼柯地尔。

尼柯地尔的持续释放制剂的制备是：称取预先确定数量的尼柯地尔和赋形剂，然后按常规方法将它们与至少为制剂重量10%左右的富马酸和至少一种在常温为固体饱和高级脂肪酸或饱和高级醇加以混合。再将润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸钙或滑石粉加入到上述制备的混合粉末中，然后将其压制成片：

如果需要，尼柯地尔可以配成糖锭，将它与必需的成分和庶糖，香精或染色剂混合，然后将混合物压成所需的形状。

为了使在给药后的预定时间间隔后尼柯地尔的释放量增加，可以将尼柯地尔压成多层片，即将含尼柯地尔的层A放在不含尼柯地尔的层B上，然后将这两层压成一片。