[其他]新颖的16，17-缩醛取代的孕甾烷21-酸衍生物

说明书

本发明涉及到新颖的药物活性化合物及其它们的制备方法。本发明还涉及到含上述化合物的药物组合物以及用这类化合物治疗炎性、过敏或皮肤病的方法。

本发明的目的在于提供一种糖皮质激素甾族化合物，其具有在应用部位高抗炎能力和低的糖皮质激素全身能力。

糖皮质激素甾族化合物GCS是用于缓解气喘和鼻炎的最有效的药。一般认为，糖皮质激素甾族化合物是通过其在气道和肺组织内的抗炎和抗过敏作用而发挥治疗效能的。然而，长期口服这种化合物，会在肺外产生副作用，因此其应用受到很大的限制。目前，只有少数患有气喘和鼻炎的病人接受这种口服上述化合物的治疗。通过吸入气雾剂来提供糖皮质激素化合物，可达到较高的安全性。然而，目前在临床上广泛使用的靠有效吸入使用的糖皮质激素化合物-二丙酸氯米松、17α21-二丙酸盐和丁地去炎松-其安全系数仍然很低，为了防止在全身循环中产生两种不希望发生的作用，已有这类化合物的最高推荐剂量的报道（C.G.LOfdahl，T.Mell-strand和N.Svedmyr，欧洲呼吸分布杂志，增补136，65（1984），69：S.A.Johansson，K.-E.Anolersson，RBrattsand，E.Gruvstad和P.Hedner，欧洲临床药物学杂志22（1982），523：Loogood，J.C.Baskerville，B.Jennings，N.M.Lefcoe和S.-A.Johansson.过敏临床免疫学杂志70（1982，288）。上述现象可能与这一因素有关，即：这类化合物被吸收后，其血药浓度半哀期大于或等于2小时，并且化合物主要在肝脏失去活性（R.Pauwls和M.vander    Straeten，欧洲呼吸分布杂志122，63（1982），8：A.Ryrefeld，P.Anderson，S.Edsbacker，M.Tonnesson，D.Davies和R.Pauwels，欧洲呼吸分布杂志、增补122，63（1982），86。由于种原因，在一个模拟系统中，budsonide对于气道内的应用显示了较低的选择性（R.Brattsand，L.Kallstom.U.Johansson及M.Dahlback著《糖皮质激素甾族化合物炎症和支气管反应过度》，编者J.C.Hogg，R.Elliel-Micallet，R.Brattsand，Excerpta    Medica1985，Amsterdam，pp150-153）。近来，有人以实验方式描述了其他化学结构（如氟皮质激素丁酯）的糖皮质激素甾族化合物（J.-F.Kapp，H.Koch，M.Topert，H.J.Kessler和E.Gerhards.Arzneim-Forsch.27（1977）2230）。这些化合物具有在肝外通过水解生物转换而被失活的能力，但根据Mutzel所做的研究（Arzeim.-Forsch.27（1977），2191），氟皮质激素丁酯的血药浓度半哀期时间同丁地去炎松的半哀期时间一样长。由于本身效力较低，氟皮质激素丁酯的使用剂量必须要比budesonide或BDP的使用剂量高得多（P.S.Burge，J.Efthimion，M.Turey-Warwich和P.T.J.Nelmes，临床过敏学12（1982）523）。

本发明的目的在于介绍一种通过吸入使用的新颖糖皮质激素甾族化合物。这类化合物的特点是其在气道内应用部位的抗炎和过敏效力较高，特别是显著改善了效力和激发治疗部位外糖皮激素作的活性之间的联系。

本发明是基于这样的研究：孕甾烷酸酯在应用部位具有较高的抗炎和抗过敏效力，而其糖皮质激素的全身效力较低。本发明的化合物可用来治疗和控制呼吸道、皮肤、关节或肠内的炎性、过敏或免疫疾病。

本发明的化合物特征为以下面结构式或其立体异构体成分

其中式R₁选自于一个具有1至4个碳原子的直烃链或支烃链。

特别佳的R₁取代基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲于基。

存在于具有上述结构式（Ⅰ）的甾族化合物的混合物单个立体异构体成分，可用下面的方式说明：

最佳的差向立体异构体为22R-异构体。

制备方法

A.在氰化物离子和一种式为R₁-OH的醇存在下，氧化下式的醛

或其水合物或半缩醛，这里R₁含义同上。

按这种方法进行的反应过程以及制备式（Ⅱ）化合物的顺序步骤，如下所述。