[其他]改进一种蒽环糖苷化合物在一种注射溶液中的溶解性的方法

说明书

本发明涉及改进一种蒽环糖苷在一种注射溶液中的溶解性的方法，这种注射溶液是将含有一种蒽环糖苷或其药物上可接受的盐作为活性药用物质的稳定、迅速溶解的冷冻干燥制剂重新加水复制而得到的。

上述冻干制剂的特征在于，除含有活性药物外，还含一种辅助加溶剂它在冷冻干燥块加水复制时能增进其溶解度，尤其是用生理食盐液复制时。

目前已经知道用生理食盐溶液（而不是用无菌水）来复制是比较好的，以期得到等渗的复制注射溶液，即溶液具有比血液更为适合的张力。

也知道某些含蒽环糖苷的制剂在加水复制时，特别用生理食盐溶液时，常常会碰到溶解度的问题，因为冻干块溶解得总是有点慢，完全溶解则需要持续的摇动。

考虑到蒽环糖苷族药物的已认识到的毒性，溶解问题就特别主要。现在已经发现在冷冻干燥的含蒽环糖苷制剂中适宜的共增溶解剂的存在能大幅度地提高药物的溶解度，所以在加水复制时，用生理食盐液，或者也可以用无菌水，在几秒钟内即可毫无困难地达到完全溶解。

在本发明的药物组合物中的蒽环糖苷活性药用物质是羟基道诺红菌素（译者注：即亚德里亚霉素）、4′-表-羟基道诺红菌素（即表红菌素）、4′-去氧羟基道诺红菌素（即伊索红菌素）、道诺红菌素或4-去甲氧基道诺红菌素（即伊达红菌素）。

在本发明制剂中用作溶解度增强剂的辅助加溶剂选自带有羟基-，巯基-，或氨基苯甲酸的化合物，例如对-羟基，或邻-羟基或对-氨基苯甲酸，及它们的碱金属盐，例如钠或钾盐，或它们的C₁-C₄烷基酯，例如，甲基-，乙基-，丙基-或丁基酯，环囟代甲基取代酚，例如3-甲基-4-氯酚或3，5-二甲基-4-氯酚;氨基酸，特别是中性氨基酸，例如中性脂肪氨基酸诸如：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸等等，中性硫代脂肪氨基酸诸如半胱氨酸或蛋氨酸，中性芳香氨基酸诸如苯丙氨酸或酪氨酸，或中性杂环氨基酸诸如脯氨酸或羟脯氨酸;或上述化合物中的两个或多个的组合物。

上述辅助加溶剂中有些在药物制剂中是已知用作保存剂/制菌剂的，但对它们在冻干制剂，如含蒽环糖苷的制剂加水复制时，能有溶解度增进的作用则并无所知。例如，K.P.弗洛拉等人（药物药理学杂志1980，32∶577）报道的冷冻干燥羟基道诺红菌素盐酸盐的配方中含4份对-羟-苯甲酸甲酯和1份对-羟-苯甲酸丙酯作为保存剂，但没有一点迹象提到上述保存剂对增进冷冻干燥制剂溶解度的可能作用。另外在弗洛拉等人的文章中也没有任何说明即在冷冻干燥过程时所用的溶液应是适宜于注射用的。事实上如所知，注射用溶液必须是无菌的，尤其，水溶液是将冻干制剂溶于注射用的无菌无热原水中得到的，而在弗洛拉的溶液中并没有这种结果。

按此，本发明提供一种改进选自羟基道诺红菌素、4′-表-羟基道诺红菌素、4′-去氧羟基道诺红菌素、道诺红菌素和4-去甲氧基道诺红菌素的一种蒽环糖苷或其可供药用的盐在一种可注射溶液中的溶解性的方法，该方法包括：将上述蒽环糖苷和一种辅助加溶剂配制在一起，该辅助加溶剂为羟基、巯基或氨基取代的苯甲酸，或其碱金属盐，或其C₁-C₄烷基酯或是一个环囟化甲基取代酚或一种氨基酸，或是上述化合物中两种或多种的组合物，对于每10份重量的蒽环糖苷，该辅助加溶剂的加入量为0.1～10份重量。

在本发明的制剂中，辅助加溶剂可以是前面指出中的任一种。优选的蒽环糖苷特别是羟基道诺红菌素或其可供药用的盐。

优选的辅助加溶剂或可选自包括对-羟-苯甲酸及其甲酯，对-氨基苯甲酸及其甲酯，邻-羟苯甲酸及其甲酯，3-甲基-4-氯酚和3，5-二甲基氯酚一类的化合物或是上述化合物的两种或多种的合并物。特别优选的共增溶解剂是对-羟苯甲酸甲酯。

本发明的组合物中蒽环糖苷药学上可接受的盐可以或是与无机酸的盐诸如，例子有盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸，或与有机酸的盐，例子有，醋酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、枸椽酸、草酸、二羟乙酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸，特别优选的盐是与盐酸成的盐。适宜于注射的溶液可以是，尤其是生理食盐溶液。

在本说明书中“药学的”，“药学上的”等名称意指可在人类或兽医范围内应用。名称“真空冷冻干燥”和“冻-干”的应用则无差别。

当本发明冷冻干燥配方中的主要成分是蒽环糖苷药物活性物质，和上面描述的共增溶解剂时，通常加一种适当量的惰性赋形剂作为另一种成分，它是，例如，乳糖，甘露醇，山梨醇和麦芽糖，最好是乳糖。