[其他]取代环己烷甲酰蒽环酯类化合物的合成工艺

说明书

本发明属于蒽环酯类抗肿瘤药的合成工艺。蒽环类抗生素是抗肿瘤药物中的一个重要类型，其常用药物阿霉素和柔红霉素具有很好的抗肿瘤活性，但由于心脏毒等付作用，限制了它的利用，而此毒付作用的产生可能与药物结构中的柔红糖胺部份有关，为降低这类药物的心脏毒性、简化合成方法，本发明旨在通过改变它们的结构以脂环氨基酸替代柔红糖胺，以酯键代替糖甙键制备一系列柔红酮和阿霉酮的脂环氨基酸酯衍生物，以获得新的抗肿瘤物质，我们制备的N-取代环己烷甲酰蒽环酯类化合物见下式：

    R为氢或羟基。

R₁为氢或C₁-C₄烷基及芳烷基

（如苯基）或甲酰基、乙酰基、

三氟乙酰基及其他卤代酰基等。

R₂为氢或C₁-C₄烷基及芳烷基

（如苯基）等。

Ia（R＝OH，R₁＝R₂＝H），Ib（R＝H，R₁＝R₂＝CH₃）

〔SIPI    4-0708〕〔SIPI    4-0717〕

Ic（R＝OH，R₁＝R₂＝CH₃）

〔SIPI    4-0718〕

上述合成的一系列化合物经体外抗肿瘤试验和DNA嵌合试验表明有相当活性，其中以Ib和Ic的抗肿瘤作用和嵌合活性最强。初步体内抗肿瘤试验Ia对小鼠P388和L7712的生命延长率＞200%。

本发明的合成工艺如下：

1.自柔红霉素发酵液提取精制后的粗品中分离提纯柔红酮。

2.制备7-取代氨基环己烷甲酰柔红酮I（R＝H）：

将反式4-氨基环己甲酸经HCHO-HCOOH反应，制得反式4-N、N双甲基环己烷甲酸，经RCHO-NaBH₃CN反应，制得其他反式4-N、N-双烷基氨基环己烷甲酸。反式4-氨基环己烷甲酸分别与HCOOH-DMF及酸酐等进行酰化反应，可制得相应的反式4-酰胺基环己烷甲酸。

将以上制得的反式4-氢基环己烷甲酸及其N-取代衍生物与柔红酮在吡啶-苯磺酰氯催化下进行酯化反应，得柔红酮的氨基环己烷甲酸酯类化合物（I）R＝H。

3.制备7-取代氨基环己烷甲酰阿霉酮I（R＝OH）：

化合物（I）R＝H，在二氧六圜，原甲酸三乙酯和甲醇存在下与Br₂-CH₂CL₂进行溴化反应，得14-溴代衍生物分别经丙酮-HBr转缩酮反应和HCOONa-HBr水解置换反应制得阿霉酮的氨基环己烷甲酸酯类化合物I（R＝OH）。

实例一

柔红酮的制备：

取柔红霉素发酵后提取和精制过程中所得的回收废液8L、减压浓缩至干，得棕红色粘稠物11.6g，加70ml0.2NHCl在100℃水温上加热搅拌二小时，冷却后过滤，水洗干燥后得固体物5g，以少量CH₂CL₂溶解后，加5g硅胶混和后，蒸去CH₂CL₂干燥，此粗柔红酮一硅胶混合物以硅胶（200-300目）进行柱层析，先以CH₂CL₂，继以CH₂CL₂-CH₃OH（100∶1～3）为展开剂、收集其中柔红酮部分得0.7gm213-215℃，柱层析洗脱液中还可分离得到双脱水柔红酮，7脱氧柔红酮和双氢柔红酮等。

实例二

制备7-0-（反式-4′-N，N二甲胺基环己烷甲酰）柔红酮盐酸盐（Ib）