[其他]小滴生成

说明书

本发明是关于小滴生成，特别是有关在微胶囊中活细胞或个体细胞的包囊的小滴生成。

在过去二十多年，为了提供既可生物上适应于身体组织又对免疫系统的组分不渗透的半透性微胶囊，已进行了各种试验。在美国专利№4352883和4391909中对Franklin    Lim所作的描述是这些试验中有代表性的。

如上述文献所述，将活组织或个体细胞悬浮在一种可逆凝胶材料，典型的是藻朊酸钠水溶液中，使这一悬浮液的小滴滴入硬化溶液，典型的是氯化钙。然后将这样生成的暂时胶囊用聚赖氨酸和聚乙烯亚胺处理以形成一层半透性外衣。通过钙离子的离子交换将核心材料重新液化。

在动物身体中，用这一现有技术方法制得的微胶囊的存活时都小于三周。由此，在治疗需要器官移植的疾病，如糖尿病和肝病时，严格限制了使用这一现有技术的包囊方法。

在欧洲专利申请№0127713和0127969中（这两项申请均已于1984年12月12日出版），公开了对上述现有技术方法（该方法形成一半透性膜，该膜既是生物上相容，又能保护移植的组织和细胞不受免疫系统的破坏）的改进，在动物试验中，在动物试验中，这样的改进使得囊岛的一次腹膜内移植使糖尿状态逆转一年以上。

上述出版专利申请的方法的成功是由于一层半透性的和耐火的膜，该膜具有一层生物相容的负电荷材料的外表面。这些微胶囊的改进了的耐火性，即耐破裂性，是由于其几乎完全的球面形状和增加了的囊膜厚度。

尽管上述出版的申请制得的微胶囊在治疗需要器官移植的疾病方面显示了重大的进展，但有一个缺点，它阻碍了更理想的使用该微胶囊，这一缺点是由于个体的微胶囊的相对大的尺寸而造成的，它的直径为700-1000微米。按照Lim的专利方法制得的微胶囊也具有大约1000-2000微米相对大的直径。具有这样直径的微胶囊不能直接注射入心血管系统，因为它们会闭塞血管。因此，微胶囊必须植入大的体腔内，如腹膜内腔。

在心血管以外的身体区域植入的位置导致增加微胶囊对改变血液状态的反应时间，因为微胶囊不直接与血流接触。此外，与微包囊的组织或细胞比较，微胶囊的相对大的尺寸（例如，对郎格罕氏岛约为200微米）结果对通过微胶囊中心的分子产生高的扩散阻力。

一种空气喷射-注射泵挤出方法被用于上述出版的申请的方法和Lim的专利，从而从岛在藻朊酸钠的水溶液的悬浮液中制备含有包裹着岛，或其它组织或细胞的凝胶小滴。在这一方法中，将藻朊酸钠溶液挤压通过位于一套管的内部的针，通过该管，空气以控制的速率流动。当通过注射泵迫使液体小滴压出针端时，小滴由于快速流动的空气造成的剪切力而完成。容积的空气流速愈高，剪切力愈强，小滴从针端脱开愈快，产生的小滴愈小。

然而，这一现有技术的方法中存在着固有的限制，该限制阻碍了制得尺寸小于约700微米的微胶囊。这些限制是，形成凝胶的液体的粘度必须大于一个最低粘度以形成完全球形胶囊，针的最小内部直径必须大于300微米以便避免岛对针的阻塞，空积空气流速必须保持在2000毫升/分钟以下以制得均匀直径的胶囊。

现在，我们发现了一种生成完全球形，平滑和均匀小滴的改进了的方法和设备，这样使得由此能制得完全球形的，平滑和均匀的微胶囊，该胶囊直径小于700微米，较好的约为150-500微米。这样的微胶囊构成了本发明的一个方面。

该新型微胶囊是由生物相容的材料制成并含有活组织或细胞作为核心材料。较好的核心材料为郎格罕氏岛，以便通过心血管注射生物相容的微包囊的郎格罕氏岛实现长期控制患糖尿症的动物，包括患糖尿病的人类的血糖水平。

按照本发明提供的较小直径微胶囊，例如200-300微米，允许把微胶囊直接注射入血流，因此它们最终可以注入身体器官，如肝或脾内部，该处以新鲜血流不断地将它们洗涤。微胶囊和血液之间的直接接触大大地减少了被包囊的组织或细胞对任何生化变化的反应时间并由此提高了其效率。此外，较小的微胶囊导致对通过微胶囊核心的分子有较低的扩散阻力，进一步提高了细胞的效率。结果，为了达到延长控制糖尿症病人的血糖水平，每公斤受主体重只需移植极少量较小直径的包囊的郎格罕氏岛。

也可以将含活组织的胶囊注射入或植入待治疗的身体的任何其它合适位置，尽管这一给药方式由于上述理由不是很好。