[其他]甲苯咪唑有效晶型(II型)结晶工艺

说明书

本发明属于制备甲苯咪唑有效晶型的结晶工艺。

甲苯咪唑（Mebendazole）其化学名为5（6）-苯甲酰-苯骈咪唑-2-氨基甲酸甲酯。是世界卫生组织推荐的首选广谱驱虫药。

1971年，比利时杨森公司首先研制成功甲苯咪唑，并申请了专利，该专利采用冰醋酯与甲醇混合液结晶提纯产品，（Ger.Offen2029637;相同专利GB.1307306）。该法未注意到甲苯咪唑存在多晶型问题。

1974年杨森公司发现甲苯咪唑存在三种不同的晶型（A.B.C型），观察到晶型对疗效有显著影响（HimmelreichMetal：AustJPharmSci，Vol.6（4）123-125，1977）肯定B.C型有效，并取C型为药用型。其特征红外光谱吸收带为：3410cm^-1和1720cm^-1（石蜡糊法），但有关甲苯咪唑多晶型结晶工艺并末报导。

本发明全面研究了甲苯咪唑三种晶型，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型的生成条件，稳定性，鉴定分析方法和疗效。确认Ⅰ、Ⅱ型属有效型（分别与杨森公司B.C型相对应），Ⅲ型近于无效型。本发明取Ⅱ型为药用型，其特征红外光谱与文献中C型一致，即3410Cm^-1和1720cm^-1，若采用KBr压片法，其吸收带应为3395cm^-1，1710cm^-1和1410-1450cm^-1（四联峰）。本发明Ⅱ型的粉末X射线衍射的三强线和最大面间距的d值为18.0，4.51，2.34和18.0，与文献数据一致（OwonJohnTRetal：JAssocoffAnalChem，66（1），161-171，1983）。

本发明旨在甲苯咪唑采用中和法重结晶过程中，有效地控制结晶方向，确保获得Ⅱ型结晶产品。具体工艺如下：

甲苯咪唑，用热的有机酸或无机酸与醇类混合液溶解，活性炭脱色，过滤，滤液在0℃至回流温度范围内，用碱液（NaOH或KOH或NH₄OH水溶液）中和，按公式操作，析出结晶，过滤，水洗，干燥得有效型（Ⅱ型）产品。

该公式是发明人根据大量实验数据导出的经验操作方程式，则

C_Ⅱ＝QC/2πRmVn

公式中：Q-中和剂流速（毫升/分）

N-搅拌器转速（转/分）

R-中和点距搅拌器轴距离（厘米）

M-中和点个数

V-溶解液体积（毫升）

C_Ⅱ-生成Ⅱ型结晶的结晶因子（克分子·升^-1·转^-1·厘米）

C-中和剂浓度（克分子/升）

C的数值范围：

对于盐酸、乙醇法：7.80×10^-6＞C_Ⅱ＞1.82×10^-7

对于盐酸、甲醇法：8.42×10^-6＞C_Ⅱ＞9.48×10^-9

基于中和反应本质的结晶析出，以硝酸或硫酸来代替盐酸，也能实现本发明。

本发明具有结晶方向容易控制，操作简单，收率高，成本低，腐蚀小等优点。如精制收率可提高30%，精制溶剂费用下降到原来的十分之一。

本法适用于甲苯咪唑粗品精制和甲苯咪唑精品（非Ⅱ型结晶或混合晶型）的转型或制剂中甲苯咪唑回收转型。

例1：10克甲苯咪唑粗品，加热溶于350毫升乙醇与25毫升浓盐酸混合液中，加活性炭脱色，过滤后，降温至60-65℃，开始用2克分子/升NH₄OH水溶液中和，按操作，取n＝600转/分，C_Ⅱ＝1.56×10^-6，结晶完毕，稍冷，滤出结晶，水洗，100℃干燥得Ⅱ型成品8克。经鉴定其特征红外光谱吸收带为3410cm^-1，1720cm^-1。