[其他]2-羟基苯基苯丙酮的合成方法

说明书

本发明涉及作为最终产品心律平的中间体： 2-羟基苯基苯丙酮的合成方法。

西德专利(Ger.offen)2,001,431中公开的抗心 律失常新药心律平(Propafenon，又名Rytmonorm) 的合成，是以2-羟基苯基苯丙酮为原料，经过与环 氧氯丙烷醚化，再与正丙胺进行胺化，最后加入盐酸 制得心律平。

广州市医药工业研究所于1982年设计一条合成 心律平工艺路线〔见上海医药工业研究院，徐开、段 上道、程玲云、钱夏莉编写“有机药物合成手册”(补 编)，80页〕只公开合成心律平的反应式，其关键中间 体2-羟基苯基苯丙酮(IV)是以苯酚和乙酸酐为原 料，经过酰化，付瑞斯重排，缩合，钯碳催化氢化等步 骤制得，其反应式为：

由(IV)再经醚化，胺化，成盐等步骤制得心律 平。该方法存在反应步骤多，付瑞斯重排产生对位异 构物，要用价贵难得的钯碳催化剂和催化氢化操作技 术不易掌握等缺点。本发明的目的在于提供一个能 克服这些缺点的新的合成心律平中间体2-羟基苯 基苯丙酮的方法，本发明是通过以下的合成路线来达 到该发明的目的的；用苯酚(I)和苄基丙二酸二乙酯 (II)为原料经缩合反应成环状化合物(II)，(II)经碱 性加热水解生成(IV)，(IV)与环氧氯丙烷醚化生成 (V)，(V)与正丙胺反应生成(VI)，最后加入盐酸生 成心律平(VII)，其反应式为：

2-羟基苯基苯丙酮(IV)是合成抗心律失常新药 心律平的关键中间体。新的合成方法省去了付瑞斯 重排反应，避免了异构体的产生，不用价贵难得的钯 碳催化剂。由此新工艺合成心律平(VII)的突出优点 是反应步骤少，反应条件温和，产品易于分离提纯，操 作简便，收率高成本低。

实施例

将25克苄基丙二酸二乙酯及9.6克苯酚加入反 应瓶中，装上温度计和冷凝器，逐渐加热升温至 310℃，停止反应(生成的乙醇可不断蒸出)。将反应 物倒入甲苯中，冷却，结晶，抽沪，干燥得产品(III) 20.2克，收率80％，熔点200-202℃。

将产品(III)20克加入反应瓶中，加入12％碱性 水溶液600毫升，加热回流15小时，通入二氧化碳至 酚游离出来，用甲苯提取。提取液经干燥后先蒸出甲 苯，再减压蒸馏收集190-201℃/8mmHg的馏分， 得产品(IV)14.4克，收率80％。

将产品(IV)4.6克加入反应瓶中，加入40毫升 甲醇钠溶液(含0.6克钠)及10克环氧氯丙烷，加热 回流反应4小时，蒸去未反应的环氧氯丙烷。残余物 加入4毫升正丙胺，加热回流反应2小时，蒸去未反 应的正丙胺。剩余物加入1N盐酸40毫升煮沸1小 时，冷却、抽滤，再用乙醇重结晶，干燥后得心律平 (VII)4克，收率52％，溶点170-172℃。