[发明专利]诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂、合成方法及应用

说明书

本发明公开了诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂、合成方法及应用，具体地以S0456为母体，利用对羟基苯丙酸将S0456和Lapatinib连接在一起并缩合得到荧光分子。本申请得到的示踪剂具有水溶性和对肿瘤细胞的特异性，在鉴定转移淋巴结时具有良好的主动靶向作用，可以有效的区分转移淋巴结和正常淋巴结，具有水溶性好和荧光量子产率高等优点，在转移淋巴结手术导航成像及医学细胞标记等领域具有巨大的发展潜力。

技术领域

本发明涉及近红外手术导航荧光分子及细胞标记成像等技术领域，具体而言，涉及诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂、合成方法及应用。

背景技术

近红外(NIR)光具有穿透深、吸收小、组织散射较少等明显优势。其在图像引导干预的应用中具有巨大潜力，并可提供优越的信号背景比(SBR)。目前，唯一获得美国FDA批准的NIR 荧光团吲哚菁绿(ICG)已被用于各种临床手术造影。然而，由于分子电势较高，表面电荷不平衡，且与血清蛋白结合严重，ICG易被肝脏摄取。另外，ICG还存在以下问题：

第一，在水溶液具有较低的荧光量子产率中1％，这将极大的降低了设备的检测限。根据我国药监法规， 人体ICG最大注射剂量应小于2mg/kg，在此剂量下，文献报道ICG在人体肿瘤的浓度在10-1000nM，这对检测设备提出极高的要求。

第二，短时间内，ICG 在肿瘤及正常组织的代谢速率差别不大，只有大于 12 小时后才能产生足够的荧光对比度(肿瘤：正常组织)，增加了医院及病人的负担。

第三，ICG 聚集后容易发生光漂白，较大的降低了其在成像过程中的稳定性。

第四，ICG 在肿瘤中富集是通过 EPR 效应，缺乏肿瘤细胞的主动靶向性，大幅度降低了荧光示踪剂成像的准确性。

以上问题使得 ICG 在转移灶如转移淋巴结，微小转移灶等的诊断上完全失去了优势，因此有必要进一步寻找具有主动靶向性的、适合临床手术成像的近红外荧光团。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂、合成方法及应用，该示踪剂在鉴定转移淋巴结时具有良好的主动靶向作用，使其具有高效特异性，能够灵敏的识别被转移的肿瘤淋巴结。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明提供一种诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂，其结构如式I所示：

式I。

第二方面，本发明提供一种前述实施方式所示诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂的合成方法，以S0456为母体，利用对羟基苯丙酸将S0456和Lapatinib连接在一起并缩合得到S0456-COOH-Lapatinib(LP-S) 荧光分子，即式I所述化合物。

在可选的实施方式中，包括：

步骤A，将 S0456与对羟基苯丙酸钠在溶剂和氮气保护条件下进行第一次反应合成式II化合物；

式II

步骤B，将式II化合物、二吡咯烷基(N-琥珀酰亚氨氧基)碳鎓六氟磷酸盐和N,N-二异丙基乙胺在溶剂体系内进行第二次反应合成式III化合物；

式III

步骤C，将式III化合物、Lapatinib和N,N-二异丙基乙胺在溶剂体系内进行第三次反应合成式I所述化合物。

在可选的实施方式中，所述步骤A中：所述溶剂为DMSO，S0456与对羟基苯丙酸钠的摩尔比为1:2-1:4，溶剂中S0456的初始浓度为0.09-0.11mol/L，所述第一次反应的温度为63-67℃、时间为5-7h。