[发明专利]氘代KRAS抑制剂药物及用途

说明书

本发明公开了氘代KRAS抑制剂，如下式Ⅰ所示，本发明涉及氘代KRAS抑制剂、其药物组合物及用途，本发明提供一类氘代化合物及其药学上可接受的盐，进一步改善KRAS抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及氘代KRAS抑制剂药物及用途。

背景技术

RAS作为人体内发现的第一个癌基因，一直以来药物开发的研究热点。人体内有三种RAS基因，即HRAS、KRAS、和NRAS。RAS具有GTPase活性，当RAS结合GTP时，RAS处于活性状态，当结合GDP时，则处于非活性状态，在RAS介导的细胞信号（RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT信号通路）转导过程中其分子开关作用，从而调节细胞分化、增殖和凋亡过程。在人类肿瘤发生中，有30%以上与RAS基因的激活相关，而RAS的点突变时RAS基因激活的最常见方式，其中KRAS基因突变频率最高，靶向KRAS的抑制剂药物具有重要意义。

氘代药物，既将药物分子的一个或多个碳氢键用碳氘键替代的新药物分子，可以通过改善原有药物的药代动力学性质，进而克服药物原有的易于代谢、副作用较大等缺陷。

发明内容

本发明提供了一种KRAS抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐，可以进一步改善KRAS抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

为了实现上述目的，如本发明所述一种如下式Ⅰ所示的KRAS抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐：

本发明所述的KRAS抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐，包括以下结构：

本发明所述的KRAS抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。

本发明所述的氘代化合物及其药学上可接受的盐，包括其在制备抗肿瘤药物中的应用的应用。

本发明所述的氘代化合物及其药学上可接受的盐，包括氘代化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。

本发明所述的氘代化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。

有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明提供一类氘代化合物及其药学上可接受的盐，进一步改善KRAS抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

合成方法

中间体1参照专利WO2021120890A1实施例1a可制得；

中间体2的合成

向0.626g中间体1（1 mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（10 mL）溶液中加入氢氧化钾（4mmol，4eq）和碘单质（2 mmol，2eq）,室温反应3小时，TLC监测反应完全，加入亚硫酸钠饱和溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，水（20 mL*2）洗，饱和食盐（20 mL）水洗无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析，得0.544g中间体2，收率62%。

中间体3的合成