[发明专利]一种树脂材料的洗涤方法

说明书

本发明公开了一种树脂材料的洗涤方法，涉及多肽纯化技术领域。该洗涤方法有效提高了现有多肽固相合成洗涤过程中洗涤效率低的问题；有效改善了溶剂使用量大、合成废液多、洗涤过程时间长等问题，且降低了因洗涤不完全而导致的副反应发生，在多肽药物的绿色合成，成本控制、质量控制等方面有较广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于多肽纯化技术领域，具体涉及一种树脂材料的洗涤方法。

背景技术

在多肽固相合成领域，最大的溶剂使用及废液产生环节为肽树脂的洗涤环节，此环节的溶剂使用量占整个肽树脂合成砌块的90%以上；目前肽树脂的洗涤方式为搅拌洗涤：使用一定量的DMF与肽树脂进行混匀后再抽滤，并进行多次洗涤，直至将肽树脂中残留的反应物洗涤至一定的限度后结束。该洗涤方式溶剂使用量大，洗涤效果一般。

多肽固相合成的载体一般为聚苯乙烯树脂，树脂在常用溶剂中有较好的溶胀属性，因此树脂在溶胀后，树脂球内有一定的溶剂残留。常规的洗涤方式为搅拌洗涤，通过多次混匀后抽滤，不断的降低肽树脂中反应残留物的比例，因此该方法的洗涤效果跟洗涤溶剂的使用量及洗涤次数有关。据研究发现，常规的搅拌洗涤方式每次的洗涤效率在60%左右，洗涤效率比较低，需使用大量的溶剂经过多次洗涤，才能达到所需的洗涤终点。

因此，开发一种新的肽树脂洗涤方式，提高洗涤效率，来减少洗涤溶剂的使用量，从而减少废液、控制生产成本，非常有必要。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种新的肽树脂洗涤方式，以解决现有多肽固相合成技术中溶剂使用量大、合成废液多的问题；为多肽药物工业化生产成本控制、减少污染提供了一个好的解决方式。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种树脂材料的洗涤方法，包括：

偶联洗涤：常规固相合成中对偶联结束后的肽树脂采用洗涤溶剂进行淋洗，抽滤；

和/或，

去保护洗涤：常规固相合成中去保护结束后的肽树脂先采用洗涤溶剂进行淋洗，再采用特殊溶剂进行搅拌洗涤；

上述特殊溶剂包含缩合剂和有机溶剂；

上述缩合剂包含HOBt、HOAt、Oxyma或HOOBt。

根据本发明的一个具体实施方式，上述有机溶剂包含DMF。

根据本发明的一个具体实施方式，上述淋洗包括：洗涤溶剂沿反应器壁或搅拌桨加入肽树脂中，加完后不进行搅拌混匀，直接真空抽滤处理。

根据本发明的一个具体实施方式，上述洗涤溶剂包含DMF。

根据本发明的一个具体实施方式，上述淋洗次数为2-10次。

根据本发明的一个具体实施方式，上述偶联结束后的肽树脂与单次淋洗时的洗涤溶剂的质量体积比为：1g:3-10mL。

根据本发明的一个具体实施方式，上述去保护结束后的肽树脂与单次淋洗时的洗涤溶剂的质量体积比为：1g:2-8mL。

根据本发明的一个具体实施方式，上述搅拌洗涤包括：在去保护结束后的肽树脂中加入浓度为3-6g/L的特殊溶剂，搅拌使固液混合均匀，真空抽滤。

根据本发明的一个具体实施方式，上述去保护结束后的肽树脂与特殊溶剂的质量体积比为：1g:2-8mL。

本发明提供的淋洗方法是将洗涤溶剂加入待洗涤的肽树脂层上表面，不进行混匀，直接真空抽滤，该方法的原理是每次都有干净的溶剂通过树脂层，将树脂中的残留物不停的置换出来，如此洗涤效率高，洗涤所需的溶剂量少，操作方便，且缩短了整个洗涤过程的时间。