[发明专利]一种大载量的除病毒膜组件及除病毒过滤器

说明书

本申请涉及一种大载量的除病毒膜组件及除病毒过滤器，该除病毒膜组件包括上游除病毒膜、下游除病毒膜和包括1~3层中间除病毒膜的中间膜组；每层除病毒膜的病毒截留效果为1.3≤LRV≤3.8，膜组件病毒截留效果满足LRV≥4；每层除病毒膜的PMI平均孔径为21~35nm；本申请进一步公开了包括上述膜组件的除病毒过滤器。相较于目前常见的通过控制上游除病毒膜以提高膜组件容量的方式，本申请采用限定多层除病毒膜均具有较小的PMI平均孔径和较低的病毒截留精度的方式，能够在通量仅小幅降低的基础上大幅提高膜组件的容量，从而获得兼具高使用寿命、高过滤效率和过滤精度的膜组件，特别适合应用于不稳定蛋白质料液体系。

技术领域

本申请涉及膜分离技术的领域，尤其是涉及一种大载量的除病毒膜组件及除病毒过滤器。

背景技术

近年来，各类生物制剂快速发展，如抗体药物（单抗、双抗等）由于具有靶向性强、副作用小等优势而广泛应用于肿瘤、免疫缺陷类疾病、感染性疾病等多种临床疾病的防治。其中，开发高浓度的生物制剂可以很好的提升产品的竞争力，例如，2015年后FDA批准的高浓度单抗制剂产品数量是2015年前批准总数的三倍以上，可见高浓度生物制剂的发展势头之强劲。

高浓度生物制剂的优势不仅在于能够降低生产成本，还能够为患者提供更灵活的使用方式。例如，相较于浓度仅10mg/mL的低浓度生物制剂，当生物制剂的浓度达到100mg/mL时，即使同样采用静脉注射的给药方式，给药时间也能减少约60%以上，若进一步将给药方式改为皮下注射的方式，给药时间甚至可以缩短至10min左右，给药效率大幅提高。

虽然高浓度生物制剂存在显而易见的优势，但是生产难度也随之显著提升，例如，高浓度生物制剂的分子间作用力更复杂，更容易发生自缔合、聚集等蛋白质稳定性问题，蛋白质的稳定性问题还可能导致未预期的免疫原性应答等。除此之外，由于2020版《中国药典》和ICH Q5A“生物技术产品-病毒安全性评价”等相关文件中都对生物制剂的病毒安全性提出了较高的要求，因此必须对生物制剂中的病毒进行清除和/或灭活，以确保生物制剂的病毒安全性。然而，蛋白质的稳定性问题还给高浓度生物制剂的病毒清除步骤带来了更高难度的挑战。

膜分离技术具有不需要额外添加试剂、分离过程不涉及相变过程、可常温操作、能耗低等优点，特别适合用于热敏性物质和生物活性物质的分离处理，因而已经取代了一些传统的如萃取、吸附、离心等分离方式，被广泛应用于各类生物制剂制备过程中的病毒清除步骤。然而，高浓度的生物制剂对于滤膜/膜过滤器的纳污性能提出了更高的要求，这是由于，以膜分离技术分离料液中的病毒时，难以避免的会少量截留料液中的活性物质（蛋白质），当料液中的活性物质浓度较高时，即使滤膜/膜过滤器对于活性物质的吸附率较低（吸附率低于5%，甚至低于2%），由于被吸附的绝对量较大，若滤膜/膜过滤器的纳污量不足，仍可能导致滤膜/膜过滤器的快速堵塞，从而导致滤膜/膜过滤器使用寿命的快速衰减。此外，蛋白质稳定性较差的体系产生的蛋白质二聚体、三聚体或多聚体等聚集体，还会对滤膜/膜过滤器产生新的挑战。