[发明专利]一种基于基因调控网络识别驱动调控因子的方法

说明书

本发明涉及生物信息学领域，具体涉及一种基于基因调控网络识别驱动调控因子的方法。该方法针对单细胞转录组数据基于图注意力神经网络构建基因调控网络，利用该基因调控网络识别驱动基因，通过计算候选驱动基因的影响力得分，识别驱动调控因子以及由驱动调控因子控制的调控基因模块。本发明提供的识别方法准确性高，有利于进行与细胞命运决定相关的基因调控，对于细胞的分化、发育，疾病机制的研究等具有重要的理论意义和实用价值。

技术领域

本发明涉及生物信息学领域，具体涉及一种基于基因调控网络识别驱动调控因子的方法。

背景技术

细胞命运决定的机制关系到人体发育、维持稳态、癌症等疾病的发生发展。细胞通过分化产生功能各异的细胞类型，如骨髓造血干细胞受到激素刺激后可分化为淋巴干细胞，并进一步选择性分化为T淋巴细胞和B淋巴细胞。此外，细胞中基因变异等众多复杂因素，可导致正常细胞转变为癌细胞，使细胞命运发生根本性的变化。细胞的分化和重编程等过程是由复杂的基因调节控制的，每个细胞通过整合大量的信号并且执行复杂的基因调控变化来决定自己的命运。究竟什么因素决定了细胞命运，一直是生命科学领域一个基础且非常重要的问题。

从基因到细胞层面阐明细胞命运决定机制至关重要，随着单细胞测序技术的快速发展，越来越多的研究已经从细胞“群体”层面具体到单个细胞水平上，使得生命科学领域的研究更加精准化，然而通过计算方法从单细胞测序数据中挖掘基因调控关系，并检测决定细胞命运的关键调控因子，仍然是一个巨大的挑战。

大量研究发现，细胞命运选择是由一些关键的转录因子调控的，但是这些转录因子如何决定细胞的分化进程还并不完全清楚。很多计算研究通过重建转录因子驱动的基因调控网络来描述细胞命运的转变，这些最关键的转录因子通常被称为主要调控子(Masterregulators，MRs)，主要调控子被认为负责控制相关表型下的细胞的整个调控程序。目前常用的主要调控子识别方法包括VIPER，ANANSE，SCENIC等方法，其中只有SCENIC是专门针对单细胞转录组数据设计的。然而，由于单细胞测序数据存在噪声高、缺失值较多等问题，当前基于单细胞转录组测序数据的基因调控网络的构建还不理想，并且目前缺乏专门针对单细胞数据的控制细胞命运决定的主要调控因子识别方法。一般来说，这些主要调控因子仅仅被局限为转录因子，且很难明确哪些调控因子是真正起到驱动作用的，因而迫切需要基于单细胞转录组测序数据的基因调控网络的构建以及对驱动调控因子准确高效地识别。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种基于基因调控网络识别驱动调控因子以及由驱动调控因子控制的调控基因模块的方法。本发明提供的方法充分利用单细胞转录组数据的特征，构建更加精确的基因调控网络，并且基于此网络获得起关键调控作用的驱动调控因子，有助于解析细胞命运决定的调控机制。

为此，本发明第一方面提供一种构建基因调控网络的方法，所述方法包括以下步骤；

S01：获取细胞内部基因相互作用网络作为背景基因网络；

S02：获取单细胞转录组数据，对所述数据进行预处理，获取单细胞发育轨迹信息；

S03：基于图注意力神经网络构建所述基因调控网络的编码器；

S04：输入所述背景基因网络和所述单细胞发育轨迹信息，基于图对比学习框架对所述编码器进行训练；

S05：获取基因相互关系，利用注意力系数为所述基因相互关系赋权；

S06：设定基因相互关系权重阈值，选取高于所述阈值的基因相互关系，得到所述基因调控网络。