[发明专利]一类2-三氮唑乙烷-1-酮/醇类HSP90/HIF-1抑制剂及应用

说明书

本发明公开了一类2‑三氮唑乙烷‑1‑酮/醇类HSP90/HIF‑1抑制剂及应用，药物新用途技术领域。该类抑制剂由7‑羟基新片螺素A改造而来，可低毒高效地抑制HIF‑1的表达，抑制肿瘤细胞侵袭、克隆增殖等恶性发展过程，在体内抗肿瘤活性实验中与顺铂联用可以有效抑制肿瘤。该类抑制剂可应用于制备抑制癌症发展药物。

技术领域

本发明涉及药物新用途技术领域，特别涉及一类2-三氮唑乙烷-1-酮/醇类HSP90/HIF-1及应用

技术背景

低氧是实体瘤广泛存在的一种特征，低氧条件诱导肿瘤细胞产生低氧诱导因子-1(HIF-1)。HIF-1是一个至关重要的肿瘤细胞生存因子，由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成。HIF-1的活性主要是由HIF-1α的稳定性决定的。而HIF-1α在常氧条件下极不稳定，在肿瘤抑制因子VHL的介导下快速降解，但在低氧条件下由于VHL不能与HIF-1结合而稳定存在，后移位核内，与HIF-1β在共激活因子的协助下，发生异源二聚化，激活下游多种与肿瘤发生、发展相关的基因的转录，帮助肿瘤细胞适应低氧环境，抑制HIF-1活性已成为治疗各种实体瘤有效且有吸引力的策略。

热休克蛋白90(HSP90)在细胞中广泛存在，但在肿瘤细胞中高表达，并且以一种不同于在正常细胞存在形式的复杂复合物的形式存在。HSP90具有众多的客户蛋白，目前已知的有40多种，其中包括Akt、人表皮生长因子(Her2/ErbB2)、Bcr-Abl、Raf-1、HIF-1α、Her2等。HSP90是HIF-1α蛋白稳定性的一个重要调控因子。有研究表明HSP90的抑制剂可以以不同的方式促进HIF-1α的降解，HIF-1的活性与HSP90的活性具有直接且紧密的联系。

HIF-1和HSP90与癌症的开发抑制HSP90/HIF-1通路的抑制剂通过抑制癌症转移以及其他恶性发展过程对治疗癌症具有重要意义，可以用于发展癌症新的治疗手段。

发明内容

本发明旨在对7-羟基新片螺素A的结构进行改造，克服7-羟基新片螺素A合成路线长、收率低的问题，设计合成一类2-三氮唑乙烷-1-酮/醇类衍生物，该类衍生物毒性低，可以有效抑制肿瘤细胞侵袭，克隆增殖恶性发展过程，发展抗肿瘤发展药物，与细胞毒性药物一起联用，实现降低细胞毒性药物用量的同时，达到对肿瘤更好的抑制效果。

为实现本发明的目的，本发明提供了如下技术方案：

式I的化合物：

其中，R为或者

R₁为苯基或者含有至少一个取代基的苯基，n为0-5的整数。

R₂为苯基或者含有至少一个取代基的苯基。

所述取代基各自独立的选自羟基、羧基、氨基、C1-C10的烷基氨基、巯基、C1-C10的硫醚基、C1-C10的烷氧基、-COOR₀、-CONR₀、卤素、硝基、氰基、醛基、C1-C10的烷基、C1-C10的取代的烷基、C1-C10的环烷基、C1-C5的氟代烷基、C1-C10的炔基、C1-C10的烯基、金刚烷基、间碳硼烷基、邻碳硼烷基、C1-C13的杂环基、C1-C13的取代的杂环基；

所述取代的杂环基的取代基选自羟基、羧基、氨基、C1-C10的烷基氨基、巯基、C1-C10的烷氧基、-COOR₀、-CONR₀、卤素、硝基、氰基、C1-C10的烷基、C1-C10的环烷基、C1-C5的氟代烷基中的至少一种。

所述取代的烷基的取代基选自羟基、羧基、氨基、C1-C10的烷基氨基、巯基、C1-C10的烷氧基、-COOR₀、-CONR₀、卤素、硝基、氰基、C1-C10的环烷基、C1-C5的烷基、C1-C5的氟代烷基中的至少一种。