[发明专利]一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用，所述联合用药物组合物包括HDAC抑制剂和PI3K抑制剂。本发明研究发现HDAC抑制剂联合PI3K抑制剂不仅可以降低HDAC抑制剂或PI3K抑制剂的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一HDAC抑制剂或PI3K抑制剂更显著地抑制滤泡淋巴瘤的效果，起到协同促进的效果。本发明为滤泡淋巴瘤的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种滤泡淋巴瘤的新的预防或治疗方式，具体涉及一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用。

背景技术

滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的惰性淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)病例的20％(DOI：10.3322/CAAC.21357，doi:10.3322/CAAC.21654)。滤泡性淋巴瘤最常见的表现是无痛性淋巴结肿大，典型表现为多部位淋巴组织侵犯，有时可触及滑车上淋巴结肿大。

使用目前的一线方案，大多数FL患者对治疗有初步反应，40％至80％表现出完全反应(DOI：10.1182/blood-2003-12-4434，doi:10.1002/ajh.25696)。然而，尽管一线治疗有所改善，但FL的常规治疗并不能治愈，大约20％的患者仍然会出现难治性或早期复发，这发生在化学免疫治疗诊断和治疗后的前2年(DOI:10.1002/ajh.24492，doi:10.1200/JCO.2014.59.7534)。而且，这种早期复发通常是抗化学药品的，导致生存期明显缩短。因此，迫切需要提出新的治疗策略来改善这种预后不良的FL亚组的生存率。

西达本胺是深圳微芯生物公司独家发现且具有全球专利保护的新分子实体药物，是我国首个获批上市的原创化学新药，也是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)口服抑制剂，属于机制新颖的表观遗传调控剂类药物。(DOI:10.1186/s13148-017-0377-8，doi:10.1038/s41419-020-02972-2.)。

PI3K是指磷脂酰肌醇3-激酶，是一种胞内脂质磷酸激酶，主要由p85调节亚基、p55调节亚基和p110催化亚基组成，能够阻碍肿瘤疾病的发展。PI3K抑制剂作为一种分子靶向药物，对于肿瘤细胞达到了抗增殖的作用，同时还可以对肿瘤细胞以及免疫系统联合作用导致癌细胞死亡。西达本胺联合PI3K抑制剂能否用于滤泡性淋巴瘤治疗、以及对滤泡性淋巴瘤相关细胞株的作用机制尚不清楚。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种滤泡淋巴瘤的新的预防或治疗方式，具体涉及一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种预防或治疗滤泡淋巴瘤(FL)的联合用药物组合物，所述联合用药物组合物包括HDAC抑制剂和PI3K抑制剂。

本发明所涉及的联合用药物组合物创造性地将HDAC抑制剂和PI3K抑制剂进行联用作为预防或治疗滤泡淋巴瘤的药物，本发明研究发现HDAC抑制剂联合PI3K抑制剂不仅可以降低HDAC抑制剂或PI3K抑制剂的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一HDAC抑制剂或PI3K抑制剂更显著地抑制滤泡淋巴瘤的效果，起到协同促进的效果。本发明首先通过滤泡淋巴瘤细胞株，证明其能够显著抑制滤泡淋巴瘤细胞增殖以及诱导其发生凋亡；通过线粒体膜电位检测证明其能够诱导线粒体膜电位增加引起滤泡淋巴瘤细胞发生凋亡；通过细胞WB实验证明其能够抑制滤泡淋巴瘤细胞的c-MYC和PCNA的表达；最后通过CDX小鼠模型证明该联合用药物组合物能够抑制小鼠成瘤进程，改善小鼠存活率。本发明为滤泡淋巴瘤的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。