[发明专利]一种N，N-二甲基甲酰胺中二甲胺的检验方法

说明书

本发明的目的在于提供一种高效液相色谱柱前衍生液相检测方法测定N，N‑二甲基甲酰胺（以下简称DMF）中二甲胺含量。DMF是合成奥美沙坦酯的重要溶剂，二甲胺是DMF中的潜在杂质，可能会残留在DMF中，为准确控制DMF中二甲胺的含量，本发明人自主开发了柱前衍生液相检测方法，采用的高效液相色谱仪的色谱柱是十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的，利用氦气对色谱柱施压，从而达到DMF中二甲胺与其它物质分离，最后可以确定DMF中二甲胺残留量。为验证该方法的有效性和可行性，对其在系统适用性、专属性、精密度、定量限和检测限、线性和范围、耐用性和溶液稳定性等方面进行验证，使其完全符合标准，并且可用于奥美沙坦酯的质量控制。

技术领域

本发明属于药物分析化学领域，特别提供一种高效液相色谱柱前衍生液相检测方法测定N，N-二甲基甲酰胺中二甲胺含量。

背景技术

随着社会经济的发展，高血压已经成为我们严重威胁社会公共健康的疾病之一，奥美沙坦是一种较理想的抗高血压药物，疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，对各型高血压均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。奥美沙坦酯是前药，其代谢产物奥美沙坦才是具有生理活性的药物。奥美沙坦酯与其它的血管紧张素 II受体拮抗剂类药物相比，具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。

N，N-二甲基甲酰胺（以下简称DMF）是合成奥美沙坦酯工艺中的一个重要溶剂，DMF会分解成二甲胺，二甲胺是DMF中的潜在杂质，可能会残留在DMF中，二甲胺具有警示结构，为潜在的基因毒性杂质，研究表明，二甲胺对眼和呼吸道有很强的刺激作用，眼睛接触二甲胺可引起角膜浑浊、损伤，皮肤接触液态二甲胺会引起坏死，在一些亚硝基和含硝基化合物存在下二甲胺易形成致癌物质N-亚硝基化合物，因此需对DMF中二甲胺的残留量予以严格控制。为准确控制DMF中二甲胺的含量，本发明人自主开发了高效液相色谱柱前衍生液相检测方法，检测出DMF中二甲胺的含量，更加有效地控制产品质量以及能达到更高的质量要求。

本发明所述的检测方法对N，N-二甲基甲酰胺（以下简称DMF）中二甲胺的检测具有较高的系统适用性，同时在专属性、精密度、定量限和检测限、线性和范围、耐用性和溶液稳定性上都符合标准。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效液相色谱柱前衍生液相检测方法测定N，N-二甲基甲酰胺（以下简称DMF）中二甲胺含量。采用的高效液相色谱仪的色谱柱是十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的，利用氦气对色谱柱施压，从而达到DMF中二甲胺与其它物质分离，最后可以确定DMF中二甲胺残留量。DMF中二甲胺的检测是通过柱前衍生液相检测方法检测实现的，为验证该方法的有效性和可行性，对其在系统适用性、专属性、精密度、定量限和检测限、线性和范围、耐用性和溶液稳定性等方面进行验证，使其完全符合标准，并且可用于奥美沙坦酯的质量控制。

本发明技术方案如下：

（1）配制溶液：分别配制稀释液、空白溶液、二甲胺储备液、参比溶液以及测试溶液；所述稀释液包括乙腈溶液；所述空白溶液包括氯甲酸-9-芴甲酯与四硼酸钠混合溶液；所述二甲胺储备液包括二甲胺40%水溶液及乙腈溶液；所述参比溶液包括氯甲酸-9-芴甲酯与四硼酸钠混合溶液以及二甲胺储备液；所述测试溶液包括氯甲酸-9-芴甲酯与四硼酸钠混合溶液以及DMF溶液；

（2）测定方法：待系统稳定后，分别进空白溶液1针，参比溶液5针，测试溶液1针，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：填料为十八烷基硅烷键合硅胶，柱温：30^oC，流速：1.0ml/min，检测波长：265nm，进样量：20μl，流动相：A：0.1%甲酸溶液，B：乙腈，流动相比例如下：

进一步地，所述稀释液为乙腈溶液；