[发明专利]低氧激活型BRD4蛋白降解剂及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种低氧激活型BRD4蛋白降解剂，其特征在于，其结构式如式Ⅰ所示：

其中，X选自芳基、杂芳基或饱和或不饱和的杂环基；

其中，n＝0、1、2、3或4；

其中，R₁、R₂为氢、羟基、氯、溴、氟、C1～C6烷基、C1～C6含烯基的烷基或C1～C6含炔基的烷基。

2.如权利要求1所属的低氧激活型BRD4蛋白降解剂，其特征在于，所述X选自苯基。

3.如权利要求1所述的低氧激活型BRD4蛋白降解剂，其特征在于，所述n＝1或2。

4.如权利要求2所述的低氧激活型BRD4蛋白降解剂，其特征在于，所述R₁、R₂为氢或甲基，其结构式如下所示：

5.一种权利要求2所述的低氧激活型BRD4蛋白降解剂的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

6.如权利要求5所述低氧激活型BRD4蛋白降解剂的制备方法，其特征在于，当结构式中n＝2，R₁、R₂为氢时，该化合物的合成步骤如下：

(1)在氮气保护条件下，将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮、碳酸钾、碘化钾溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌，再将溴乙酸叔丁酯溶于N,N-二甲基甲酰胺中，滴加至反应体系，室温条件下反应，得到中间体化合物1；

(2)在室温下，将中间体化合物1溶解在含有二氯甲烷的三氟乙酸溶液中，在室温下搅拌，反应结束后，将反应液中的二氯甲烷和大部分三氟乙酸旋蒸除去，再用油泵除去剩余的三氟乙酸，得到中间体化合物2；

(3)在室温下，将JQ-1溶解在含有二氯甲烷的三氟乙酸溶液中，在室温下搅拌，反应结束后，将反应液中的二氯甲烷和大部分三氟乙酸旋蒸除去，再用油泵除去剩余的三氟乙酸，得到中间体化合物3；

(4)在氮气保护下，将化合物4与化合物5溶于无水二氯甲烷中，然后加入乙酸回流搅拌一小时,后加入三乙酰氧基硼氢化钠，反应结束后得到中间体化合物6；

(5)在室温，氮气保护下将化合物6溶于无水二氯甲烷中，加入HATU、DIPEA后，搅拌后加入化合物3的无水二氯甲烷溶液，过夜反应得到中间体化合物7；

(6)在室温下，将中间体化合物7溶解在含有二氯甲烷的三氟乙酸溶液中，在室温下搅拌，反应结束后，将反应液中的二氯甲烷和大部分三氟乙酸旋蒸除去，再用油泵除去剩余的三氟乙酸，得到中间体化合物8；

(7)在室温，氮气保护下将化合物2溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入HATU、DIPEA后，搅拌后加入化合物8的无水N,N-二甲基甲酰胺溶液，过夜反应得到产物DNP。

7.一种权利要求1-4任一所述的低氧激活型BRD4蛋白降解剂在制备治疗三阴性乳腺癌疾病的药物的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述低氧激活型BRD4蛋白降解剂在常氧和低氧条件下对三阴性乳腺癌细胞具有杀伤力。