[发明专利]酶-底物亲和力常数预测方法、存储介质和装置

说明书

本发明涉及一种酶‑底物亲和力常数预测方法、存储介质和装置，属于生物信息学领域，所述方法包括如下步骤：1)构建蛋白质和化合物序列语料库用来训练模型，2)提取表征底物信息的复合SMILES字符串和表征酶信息的氨基酸序列嵌入模型，构建张量矩阵，3)将张量矩阵输入到卷积神经网络进行特征提取，获得特征向量；4)将提取到的两个特征向量连接成单个向量，并将该向量输入到回归网络中以进行Ksubgt;M/subgt;预测。本发明还提供了存储有所述方法的计算机可读存储介质和由所述介质组成的装置。本发明可以将蛋白质序列和底物的SMILES字符串的上下文信息进行相关表示，可以表征各种序列或字符串中每个氨基酸或原子的多样性，从而提高酶‑底物亲和力常数Ksubgt;M/subgt;预测的准确性。

技术领域

本发明属于生物信息学领域，结合了基因组学和生物化学以及深度神经网络的知识设计并实现了一套对酶-底物的亲和力常数K_M进行预测的新方法。

背景技术

米氏常数K_M定义为酶以最大催化速率的一半运行时的底物浓度，因此，它描述了酶对特定底物的亲和力，是酶动力学和细胞生理学研究的核心参数。K_M值对于定量理解酶和代谢物之间的酶促和调节相互作用至关重要：它将代谢物的细胞内浓度与其消耗速率联系起来，将代谢组与细胞生理学联系起来。然而K_M值的测量通常既困难又耗时，因此即使在模式生物中也只有少数的酶-底物组合存在实验估计值。例如，即使是在生化特征最好的生物体大肠杆菌中，也只有不到30％的天然底物存在体外K_M测量值。因此，如何快速高效并且准确的预测K_M值成为生物信息学中的一个基本问题。

随着人工智能的发展，使得计算机技术在生物信息学领域的应用得以实现。目前大规模动力学建模的标准方法是在优化过程中估计动力学参数，这些优化通常试图估计更多的未知参数，而不是以测量值作为输入，因此，得到的K_M值有很大的置信范围，并且与实验观测值几乎没有联系。因此，人工智能对这些数值的预测，即使只是一个数量级，也代表着向更现实的细胞代谢模型迈进了一大步，并可能大大增加这些模型提供的生物学理解。在之前只有少数的研究试图通过计算机辅助来预测天然酶促反应的动力学参数。有人成功地使用机器学习模型来预测大肠杆菌反应的未知周转数，虽然用这个模型可以成功地预测许多大肠杆菌的K_cat值，但是对于大多数酶来说，活性位点信息是不可用的。此外，除了少数模式生物之外，既没有活性位点信息，也没有反应通量估计，从而阻碍了这种方法的推广。有人训练了一个线性模型来预测K_M值，该模型基于同一底物的其他K_M值测量，这些K_M值与同一生物体中的不同酶和其他生物体中的相同酶配对；他们为8种不同的底物中的每一种都拟合了一个独立的模型。有人后来遵循了类似的聚焦策略，基于神经网络预测底物纤维二糖的β-葡萄糖苷酶的Km值。这两种预测K_M的方法针对的是个体，需要具有经过充分研究的酶-底物组合，具有大量用于训练和测试的实验K_M数据。因此，他们的策略不适用于研究较少的反应，也不能应用于基因组规模的预测。

在此背景下，越来越多的研究倾向于采用预测DTI的方法应用到K_M值的预测上。目前已经开发了多种预测药物靶标结合亲和力的方法。这些方法大多是基于相似性、基于结构或基于特征的。基于相似性的方法依赖于相似药物倾向于与相似靶点相互作用的假设；这些方法使用已知的药物-靶点相互作用来学习基于药物-药物和靶点-靶点相似性度量的预测函数。基于结构的DTI预测模型利用目标蛋白质的3D结构的信息。这两种策略都不能轻易推广到基因组规模的、与生物无关的预测，因为许多酶和底物与特征良好的分子相似性差距比较大，而且3D结构只适用于少数酶。

总之，前两种方法都只适用于较少的酶和底物亲和力预测，无法推广至基因组规模的预测。

发明内容