[发明专利]药物在预防和治疗HER2表达阳性实体瘤中的应用

说明书

本发明提供了一种式I化合物或其可药用盐在制备用于预防或治疗HER2表达阳性实体瘤的药物中的用途。式I化合物抑制HER2表达阳性激酶及细胞株试验中，均表现出极显著的抑制肿瘤生长的治疗效果

技术领域

本发明涉及一种药物的新用途，尤其涉及式I化合物、其可药用盐或组合物在制备预防和治疗HER2表达阳性实体瘤中的用途。

背景技术

表皮生长因子受体(Human Epidermal Growth Factor Receptor，HER)家族包括HER1(erbB1，EGFR)、HER2(erbB2，NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)，HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。HER2基因的大多数体细胞突变已被证实可激活和驱动肿瘤的发生发展，HER2没有已知的配体，其通过与家族其他成员形成异源二聚体，其他成员的配体通过异二联体相互作用激活EGFR、HER-3或HER-4激酶，经受体磷酸化来激活下游信号传导通路，主要是通过作用于下游的Ras-Raf-Mek-MAPK、PI3K-Akt-mTOR等，进而影响细胞的增殖、细胞周期调控、凋亡、血管生成等过程。

HER2是重要的实体瘤治疗靶点之一，全球已经有多个HER2靶点药物(酪氨酸激酶抑制剂、抗体药物、ADC)被批准用于乳腺癌、胃癌的治疗，已经获批的几种HER2酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和抗体及ADC药物在HER2阳性的多种恶性实体瘤中显示出良好疗效，包括拉帕替尼(Lapatinib)、来那替尼(Neratinib)和曲妥珠单抗Trastuzumab等。但在临床上尚存在未满足的需求，比如细胞抑制活性不够高等，需要提供一种药效更强的HER2靶点药物。

式I化合物最早披露在中国专利CN201510405448.6(发明名称：苯胺嘧啶衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途)中。

发明内容

本发明的目的在于提供式I化合物、其可药用盐或其组合物在制备预防或治疗HER2表达阳性实体瘤的药物中的用途，为HER2表达阳性实体瘤的预防或治疗提供了新的治疗途径，增加HER2表达阳性实体瘤的药物治疗选择。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

本发明提供了一种式I化合物、其可药用盐或其组合物在制备治疗或预防HER2表达阳性实体瘤的药物中的用途：

其中，HER2表达阳性实体瘤是指携带HER2基因的一组包括多种恶性肿瘤在内的疾病。

在一些实施方案中，所述的实体瘤包括但不限于乳腺癌、胃癌、胃肠道癌、食管胃结合部癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、扁桃腺肿瘤、口腔癌、喉肿瘤、脑癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、腹膜癌、胆道癌、食道腺癌和食管癌。

在一些实施方案中，所述实体瘤包括实体瘤的脑转移情况。

本发明通过测试式I化合物对HER2激酶、HER2阳性肿瘤细胞株(HCC1569、HCC202、MKN7、NCI-H2170、SK-OV-3、TE-4、UACC-893、UACC-812和ZR-75-30等)的增殖抑制作用证明其对HER2阳性实体瘤具有良好抑制效果。

本发明还提供了一种组合物在制备用于预防或治疗HER2表达阳性实体瘤的药物中的用途，其中所述组合物包含有效量的式I化合物或其可药用盐，以及可药用的载体。

本发明所提供的组合物除式I化合物及其盐外，还包括一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它组分是相容的，并且对其接受者是无害的。

本发明所提供的组合物可用于实体瘤包括且不限于乳腺癌、胃癌、胃肠道癌、食管胃结合部癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、扁桃腺肿瘤、口腔癌、喉肿瘤、脑癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、腹膜癌、胆道癌、食道腺癌和食管癌等的预防与治疗。