[发明专利]一种常山酮磺丁基醚环糊精包合物及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，公开一种常山酮磺丁基醚环糊精包合物及其制备方法。其中磺丁基醚‑β‑环糊精与氢溴酸常山酮的包合摩尔比为1.0:1.0～2.0，磺丁基醚‑β‑环糊精取代度为1、4、7，所述磺丁基醚‑β‑环糊精与氢溴酸常山酮的包合摩尔比为1.0:1.0；本发明的有益效果在于：提高了氢溴酸常山酮水溶性，实现了制备氢溴酸常山酮相应水溶液剂、可溶性粉的拓展目标，所选用的磺丁基醚‑β‑环糊精自于药学上可接受的药用辅料，具有无毒、无刺激性等特征，氢溴酸常山酮与不同取代度的磺丁基醚‑β‑环糊精包合物在制备动物疾病防控与治疗药物中的应用。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种常山酮磺丁基醚环糊精包合物及其制备方法。

背景技术

包合技术是指一种分子全部或部分被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。

目前涉及的修饰性环糊精药用超分子材料主要集中在以下五类：(1)烷基取代的β-CD：如2,6-二甲基-β环糊精(DM-β-CD)和不定位甲基化β-环糊精(RM-β-CD)；(2)羟烷基取代的β-CD：如2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和2-羟乙基-β-环糊精(HE-β-CD)；(3)磺烷基取代的β-CD：如磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)和磺丙基醚-β-环糊精(SPE-β-CD)；(4)支链β-CD：如6-葡萄糖基环糊精(G1-β-CD)、6-二葡糖基环糊精(G2-β-CD)、6-麦芽糖基环糊精和6-二麦芽糖基环糊精；(5)羧基取代的β-CD：如6-羧甲基环糊精(CM-β-CD)。

现在常用的包合材料是β-环糊精衍生物，起初的目的是增加β-环糊精的溶解度、降低其毒副作用。之后，人们根据不同的需要，在β-环糊精上引入了亲水性、疏水性、离子化等基团，从而达到增加溶解度，降低毒性的目的。常见的水溶性环糊精衍生物有葡萄糖-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、磺丙基醚-β-环糊精和甲基-β-环糊精等。引入葡糖基后，环糊精水溶性显著增加，在环糊精分子上引入羟丙基，作为包合材料可促使一些难溶性药物溶解度和稳定性增加。HP-β-CD对醋酸可的松(CA)有很好的增溶作用，并且醋酸可的松的溶解度与HP-β-CD的浓度成正比。参考文献见[包慧珂，马印虎，袁东超等.羟丙基-β-环糊精与醋酸可的松包结物的制备与表征[J].天津科技大学学报，2009，24(6)：13-15.]。研究发现，与其它β-环糊精衍生物相比磺丁基醚-β-环糊精具有更好的安全性，更强的增溶与包合能力，且易排泄、肾毒性小。参考文献见[刘春冬，王建华.磺丁基醚-β-环糊精对药物的增溶作用[J].中国现代应用药学，2006，23(9)：742-745.]。磺丁基醚-β-环糊精是β-环糊精与1,4-丁烷磺内酯发生取代反应的产物，属于β-环糊精的磺酸基衍生物。常见的有一取代、四取代和七取代的磺丁基醚-β-环糊精，均为白色或淡黄色无定形固体粉末。参考文献见[谷福根,高永良,崔福德.磺丁基醚-β-环糊精及其在药剂学中的应用[J].中国新药杂志,2004,13(1):15-19.]。β-环糊精被磺丁基修饰后，分子电荷性发生了改变，同时取代度的改变，β-环糊精空腔的疏水作用和环糊精环的几何大小也发生改变了。这样有助于增强包合作用选择性，减少药物对局部组织的刺激性与毒副作用。参考文献见[王建华，宋爱晶.一种新型辅料磺丁基醚-β-环糊精的药学应用进展[J].材料导报，2007，21(3)：40-43.]。

常山酮，又名卤夫酮，分子式：C16H17O3N3BrCl，CAS登记号：64924-67-0，化学名称：7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]-4(3H)-喹唑啉酮，是中药活性成分常山碱的卤代衍生物，为白色或淡灰色结晶性粉末。常山酮为白色或淡灰色结晶性粉末，无臭，味苦。常山酮属于难溶于水药物，由于制剂应用中所需的剂量十分低下(一般水中剂量为3ppm)，市场上通常以略溶于水的氢溴酸常山酮盐应用于临床。