[发明专利]一种外泌体RNA结合蛋白FUS作为急性缺血性卒中治疗靶点的应用

说明书

本发明公开了靶向FUS的物质在制备治疗急性缺血性卒中的药物中的应用，所述药物使FUS在神经元外泌体中高表达。本发明通过PT脑卒中模型模拟小鼠缺血脑卒中，研究低氧气体可诱导sEV对缺血小鼠模型皮层神经元的保护作用机制，发现低氧气体可诱导sEV（HypEV）在神经再生中比神经元正常氧浓度诱导的sEV（NorEV）对缺血性脑卒中具有更强的神经保护作用，证明了HypEV与NorEV相比更容易在体外被吸收和利用。进一步研究发现，通过调节HypEV中RNA运输的关键RBP—FUS/TLS在HypEV对神经突和神经可塑性的保护作用至关重要。因此，FUS能够作为治疗急性缺血性卒中的靶点，靶向FUS的药物对治疗急性缺血性卒中具有积极的作用。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种外泌体RNA结合蛋白FUS作为急性缺血性卒中治疗靶点的应用。

背景技术

外泌体（sEV）在结构和功能上是多效的，是天然存在的磷脂双分子层纳米囊泡（直径约30-150 nm）。几乎由所有细胞分泌，并通过运输生物活性物质和激活靶细胞中的信号转导通路，在细胞间通信中发挥重要功能。严重的应激会改变sEV的释放和含量，导致损伤或保护作用。

越来越多的研究表明，缺氧促进sEV的分泌，但目前尚不清楚为什么低氧条件下外泌体（HypEV）优先被吸收。也尚不清楚为什么sEV会优先针对神经元。间充质干细胞外泌体（MSC-Exos）通过非侵入性计算机断层扫描（CT）在体内可视化，显示MSC-Exos选择性靶向缺血性中风、帕金森病、阿尔茨海默病和自闭症障碍小鼠模型中受病理影响的大脑区域和神经元。这揭示了MSC-Exosin在体内的归巢现象，这归因于炎症。在体外原代神经元-星形胶质细胞共培养模型中，sEV在一定程度上靶向神经元，但不靶向星形胶质细胞。然而，允许sEV有效靶向神经元的细胞和分子机制仍然未知，因此，需要进一步的研究来确定这些机制。

先前的研究表明，sEV载物分子根据供体细胞的缺氧严重程度和健康状态有很大差异，导致靶细胞的功能结果差异极大。sEV可以运输与细胞损伤相关的分子或为细胞存活提供关键的营养因子。在编码RNA和非编码RNA转运过程中，RNA结合蛋白（RBPs）负责将RNA包装成sEV，并通过RNA-核糖核蛋白（RNP）复合物促进RNA转运。此外，RBPs对于突触mRNA的转运和定位至关重要，这一关键过程使神经元能够通过快速合成蛋白质来应对不同环境中的刺激。

RBPs可以结合特定的RNA并选择性地将其穿梭到sEV中。FUS （Fused in sarcoma）已经证明了这种能力。FUS是一种高度保守的蛋白，首次在人脂肪肉瘤中被鉴定为融合癌基因。有证据证实FUS是中枢神经系统正常发育和神经元存活的重要RBP。FUS突变可导致神经系统易患神经退行性疾病，如ALS和额颞叶痴呆(FTD)。据报道，FUS介导核质穿梭、剪接、转录、microRNA加工、RNA运输和翻译以及应激颗粒形成。虽然先前的研究报道了FUS在细胞中发挥关键作用，但很少有研究FUS和FUS结合mRNA的转运。

发明内容

本发明的目的是提出一种外泌体RNA结合蛋白FUS作为急性缺血性卒中治疗靶点的应用。

本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：

本发明一方面提供了靶向FUS （Fused in sarcoma）的物质在制备治疗急性缺血性卒中的药物中的应用，所述药物使FUS在神经元外泌体（HypEV）中高表达。

进一步的，所述高表达的FUS促进HypEV缓解缺血神经元损伤。

本发明另一方面提供了FUS （Fused in sarcoma）在制备治疗急性缺血性卒中的药物中的应用，所述药物使FUS在神经元外泌体（HypEV）中高表达。

进一步的，所述高表达的FUS促进HypEV缓解缺血神经元损伤。

进一步的，所述药物为所述药物为N₂ 95%和CO₂ 5%。