[发明专利]一种达格列净中间体邻位异构体杂质的制备方法

说明书

本发明提供一种达格列净中间体邻位异构体杂质的制备方法，包括如下步骤：以5‑溴‑2‑氯苯甲酸为起始物料，经过氯代、缩合、重排、乙基化、还原得到达格列净中间体邻异构体杂质5‑溴‑2‑氯‑2’‑乙氧基二苯甲烷，为达格列净原料药的有关物质的研究提供依据。

技术领域

本发明属于达格列净的制备技术领域，尤其涉及一种达格列净中间体邻位异构体杂质的制备方法。

背景技术

达格列净丙二醇-水合物由百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb，BMS)和阿斯利康(AstraZeneca，AZ)共同研发，达格列净原料药于2012年11月11日获欧洲EMA首次批准，也是全球首个获批的2型糖尿病SGLT2抑制剂；2014年1月8日获美国FDA批准。2014年3月24日获日本PMDA批准上市；2017年3月13日获中国NMPA批准上市。截止目前，国内多企业以新4申报达格列净原料药仿制制剂，其中，山东鲁抗、北京福元仿制药已批准上市。

由于达格列净中间体5-溴2-氯-4’乙氧基二苯甲烷的制备过程中，使用傅克反应会产生邻位异构体：

该邻位异构体会在后续原料药的制备工艺中会继续衍生出达格列净原料药的邻位异构体：

因此制备出该中间体的邻位异构体杂质对于达格列净原料药的研究具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种达格列净中间体邻位异构体杂质的制备方法，并对其进行了检测，具有重要的理论和实际应用价值。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种达格列净中间体邻位异构体杂质的制备方法，包括以下步骤：

S1.氯代：将5-溴-2氯-苯甲酸加入有机溶剂中，再加入氯代试剂，升温反应制备化合物Ⅰ5-溴-2氯-苯甲酰氯；

S2.缩合：将5-溴-2氯-苯甲酰氯与苯酚进行缩合制备化合物Ⅱ5-溴-2-氯苯甲酸苯酯，使用三乙胺作缚酸剂，结晶溶液为无水乙醇；

S3.重排：无水氯化铝作为催化剂，无水二氯甲烷将5-溴-2-氯苯甲酸苯酯溶解后与氯化铝混合均匀，减压去除二氯甲烷，将固体加热进行重排反应；

S4.柱层析：将重排反应产物用二氯甲烷溶解，并使用乙酸乙酯增加产物溶解性，后处理完成后进行柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯、环己烷、正己烷至少一种；

S5.乙基化：将柱层析得到的化合物Ⅲ-b进行乙基化制备化合物Ⅳ；

S6.还原：将乙基化产物用三乙基硅烷或四甲基二硅氧烷作还原剂，路易斯酸为三氟化硼乙醚或三氯化铝，二氯甲烷、乙腈或甲苯作为溶剂进行还原得到目标化合物Ⅴ5-溴-2-氯-2’-乙氧基二苯甲烷，具体合成路线如下：

进一步的，所述步骤S1中氯代试剂为草酰氯、氯化亚砜的一种，催化剂为DMF，有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，反应温度为20-50℃，氯代试剂与5-溴-2氯-苯甲酸的摩尔比为1.2～3:1。

进一步的，所述步骤S2中苯酚与5-溴-2氯-苯甲酰氯摩尔比为1.2～1.5:1，反应温度为-5-20℃。

进一步的，所述步骤S3中反应的温度为80-120℃。

进一步的，所述步骤S4中洗脱剂为乙酸乙酯、环己烷体积比为1:30进行洗脱。

进一步的，所述步骤S5中使用极性非质子溶剂丙酮、四氢呋喃、DMF的一种，选择的碱为碳酸钠、碳酸钾中的一种，选择的乙基化试剂为硫酸二乙酯、溴乙烷中的一种，选择的催化剂为碘化钠、碘化钾中的一种。