[发明专利]神经递质化合物AHN 1-055在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明提供神经递质化合物AHN 1‑055在制备抗肿瘤药物中的应用。属于医药技术领域。本发明结合体外细胞实验，如CCK8、EDU增殖染色以及Western Blot检测Caspases蛋白表达与切割情况等，发现AHN 1‑055(hydrochlride)对肝癌细胞有很强的抑制作用，能够抑制肝癌细胞增殖、促进凋亡，且对人肝正常细胞系没有明显的毒副作用。且经过数据库数据分析，发现药物的受体基因多巴胺转运蛋白在肿瘤样本中是高表达的，且随着肝癌的不同分期，多巴胺转运蛋白表达量逐步增加，符合其抑制剂的作用效果。因此，可将神经递质化合物AHN1‑055(hydrochlride)制备成治疗肝癌的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域。

背景技术

原发性肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率高，据估计，至2025年，每年将有超过100万人患肝癌。原发性肝癌以肝细胞癌(HCC)为主，约占总病例数的90％。乙型肝炎病毒(HBV)感染是HCC发展的最重要的风险因素，约占总病例数的50％。大部分患者在首诊时已处于中晚期阶段，预后差，五年生存率仅12.1％。肝癌晚期(尤其HCC)患者生存时间非常短，治疗手段极为有限。目前，以索拉非尼(sorafenib)为代表的多激酶抑制剂打破了癌症需全身治疗的僵局，获批应用于临床的靶向药物还有乐伐替尼(Lenvatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)和雷莫芦单抗(ramucirumab，VEGFR2单抗)等。靶向治疗对于晚期HCC治疗具有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间。

近年来，新药研发的成功率持续走低，成本却与日俱增。为此，将高通量筛选和高内涵筛选(HCS，High-content screening)结合，希望能走出这种研发困境。高内涵以细胞为单位，可以进行多靶点分析，通过自动化细胞成像，综合生物信息学，对群体细胞表型进行定量分析，将细胞图像转化为数值数据。结合机器学习算法的高内涵筛选将广泛用于药物的研发。HCS在细胞活性、细胞周期、细胞迁移、毒性检测、受体蛋白转位、蛋白相互作用等许多方面都有很好的应用，是药物筛选、癌症研究、心血管疾病研究、干细胞研究、神经细胞研究等领域的重要研究工具。有研究表明，通过高内涵筛选并确定一种候选药物，该候选药物可在体外和体内挽救突变的GLIS3相关β细胞死亡；利用siRNA库，通过高内涵筛选出早衰综合征驱动基因；利用cDNA库，通过高内涵筛选出组蛋白H4K20me1的去甲基酶；筛选2800个生物活性和结构多样化的化合物(包括748种上市药物)，鉴定出调节人胚胎干细胞自我更新和分化的小分子化合物。

神经递质与肿瘤关系密切，神经系统在调节器官干细胞中处于核心位置，神经调节肿瘤微环境的作用同样强大，神经元促进大脑、皮肤、前列腺癌、胰腺癌和胃癌的生长。神经系统调节干细胞和前体细胞的功能。癌症和神经系统活动相互调节，促进大脑中的神经元兴奋性增高，促进非神经系统肿瘤生长出新的神经分支。随着科学家对神经系统在肿瘤微环境中影响的认识，已经为大脑、前列腺、胰腺、胃和皮肤的特殊癌症开辟了新的潜在治疗途径。随着更多的研究，针对神经元-癌细胞的相互作用可能是一个强大的治疗策略。斯坦福大学医学院的Michelle Monje等研究发现成人和儿童脑胶质瘤细胞在和高度活跃的神经元相邻时生长速度快，这些研究表明，不仅是神经附近的癌细胞生长快，而且还对神经元分泌的化学信号作出反应。哥伦比亚大学的Timothy Wang等研究表明神经元进入到肿瘤微环境中是胃癌发展的必要条件。也有研究表明多巴胺受体拮抗剂硫利达嗪选择性地靶向白血病干细胞，同时避免正常的造血干细胞。同时肠5-羟色胺能神经元产生5-羟色胺(5-HT)作为结直肠癌干细胞(CSC)自我更新的调节剂。大量研究表明神经递质与肿瘤之间存在密切联系。

神经递质化合物AHN 1-055(hydrochlride)是一种多巴胺摄取抑制剂，与多巴胺转运蛋白(DAT)具有高亲和力，目前研究将AHN 1-055(hydrochlride)应用于可卡因滥用问题上，未有将其作为抗肿瘤药物方面的相关研究。

发明内容

本发明目的在于提供神经递质化合物AHN 1-055在制备抗肿瘤药物中的应用。