[发明专利]一种电化学三组分合成唑吡坦的方法

说明书

本发明提供了一种电化学三组分合成唑吡坦的方法，该方法包括在电解槽中加入电解质、5‑甲基‑2‑氨基吡啶、4‑甲基苯乙酮插入惰性电极，恒电流条件下搅拌反应；在电解槽中加入N,N‑二甲基乙酰胺，恒电流条件下继续搅拌反应；反应完毕后，萃取、分离纯化，得到唑吡坦。相对于现有技术，本发明方法原料廉价易得，无需预先合成；电解质选择范围广；利用电化学合成策略，低能耗、低污染，绿色环保、高效；合成路线短，操作简单，稳定性强、条件温和，易于实施。

技术领域

本发明公开了一种电化学三组分合成唑吡坦的方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

唑吡坦(Zolpidem)由法国赛诺菲公司研制开发，于1988年在法国上市，并很快受到了失眠患者的广泛关注，成为最受欢迎的镇静催眠药之一。在国内医院镇静催眠药的销售中，一直位居榜首。

目前公开的最成熟的唑吡坦的合成工艺路线长，需要七步反应，总产率40％并不是很高，过程中需要大量使用毒性或剧毒性试剂，如溴(Br₂)、碘甲烷(CH₃I)和氰化钠(NaCN)。另有报道以5-甲基-2-氨基吡啶和4-甲基苯乙酮为原料，先经过脱水缩合生成醛亚胺，接着在CuCl/Cu(OTf)₂催化体系作用下，与N,N-二甲基丙炔酰胺“一锅”反应环合生成唑吡坦，但该方法需要使用微反应器和在手套箱中操作才能获得较高的产率，在普通的反应瓶进行常规的实验操作时产率有很明显的降低[Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,2743.]，因而难以实现工业化生产。此外，N,N-二甲基-4-氧杂-4-对甲苯基丁酰胺[J.Med.Chem.1997,40,3109；Org.Prep.Proced.Int.2011,43,260]，硝基乙烯MBH乙酸酯[Org.Lett.2012,14,4580.]和含酰胺基的黄原酸酯[RSC Adv.2016,6,63532.]也有报道作为合成唑吡坦的原料，但这些原料的合成步骤都较为繁琐，在工业生产上受到了很大的限制。

目前也有电化学合成唑吡坦的方法的公开。但该技术有以下弊端：1)原料成本高，且步骤复杂，需要预先合成。2)电解质选择范围窄，仅局限于碘盐。

发明内容

本发明的目的是针对上述技术问题，提供一种电化学三组分合成唑吡坦的方法。该方法采用的原料及催化剂廉价易得、合成路线短，反应条件温和，操作简单，无需预先合成；而且电解质选择范围更广，不局限于碘盐，溴盐同样适用，具有一定的工业前景。

本发明提供一种电化学合成唑吡坦的方法，包括以下步骤：

A)在电解槽中加入电解质、5-甲基-2-氨基吡啶、4-甲基苯乙酮插入惰性电极，恒电流条件下搅拌反应1～3小时；反应的电流为6～12mA；

B)在电解槽中加入N,N-二甲基乙酰胺，恒电流条件下搅拌反应；反应的电流为6～12mA；

C)反应完毕后，萃取、分离纯化，得到唑吡坦。

优选的，所述电解质包括四丁基碘化铵、碘化钾、碘化钠、碘化铵、四丁基溴化铵、溴化钾、溴化钠、溴化铵中的一种或几种；进一步优选为四丁基碘化铵和/或碘化钾、四丁基溴化铵、溴化钾、溴化钠、溴化铵，最优选为四丁基溴化铵、溴化钾、溴化钠、溴化铵；最优选为四丁基溴化铵和/或溴化钾。

优选的，所述5-甲基-2-氨基吡啶、4-甲基苯乙酮用量的摩尔比为1:1～1:2；进一步优选为摩尔比为1:1.5。

优选的，所述电解质与5-甲基-2-氨基吡啶的用量摩尔比为(1～3):1；进一步优选为摩尔比为2:1。

优选的，所述惰性电极为碳布电极、铂电极和网状玻璃碳电极的一种或几种；进一步优选为铂电极。

优选的，所述步骤B)中N,N-二甲基乙酰胺与5-甲基-2-氨基吡啶的用量摩尔比为(1～4):1。进一步优选为3:1。