[发明专利]一种奥司他韦的绝对构型的判定方法

说明书

本发明涉及一种奥司他韦的绝对构型的判定方法，所述的判定方法为利用核磁共振波谱法获得奥司他韦与手性羧酸反应后的奥司他韦衍生物的核磁共振波谱图，通过核磁共振波谱图解析出奥司他韦衍生物的绝对构型来判定奥司他韦的绝对构型，其中，主要是通过NOESY谱图解析出奥司他韦衍生物的绝对构型，从而判定奥司他韦的绝对构型的。此方法操作简单、判断方便，可广泛应用于医药产业。

技术领域

本发明属于手性物质的绝对构型判定技术领域，具体涉及一种奥司他韦的绝对构型判定方法。

背景技术

手性是自然界普遍存在的一种现象，它是由于化合物分子的不对称因素引起的。人体的许多药物靶标(如各种受体、酶、蛋白质等)都是由L-氨基酸构成，当手性药物与药物靶标相互作用时会产生立体选择性，不同的对映异构体在生物体内可能产生截然不同的药理活性、生理活性、毒性和代谢等。如“海豹婴儿事件”中的抗孕后不适症状药物沙利度胺，其R异构体具有良好的药效，而S异构体不仅无镇静作用，还对胎儿有强烈的致畸作用。因此，手性分子的绝对构型鉴定对于手性药物的开发至关重要。

目前，手性化合物结构测定方案主要包括比旋光度测量法、旋光色散光谱法、圆二色散光谱法、X射线衍射法、手性HPLC法和核磁共振法等。比旋光度分析法对产品纯度、称样量和溶剂等都有较高的要求，当样品中含有杂质时，分析结果往往不可靠。旋光色散光谱法需要样品量在毫克级，样品纯度高于95％，而且只能应用于在可见或紫外区存在吸收的手性分子，且结构一般为环形结构，而且该方法为经验性方法，存在一定概率的误差。圆二色散光谱法与旋光色散光谱法类似同样对样品本身有要求、经验性判断以及要求样品纯度大于95％。X射线衍射法需要获得足够尺寸且形状规则的晶体，这往往需要反复试验以找到合适的条件。核磁共振法测定手性化合物的绝对构型是近年来发展的新方法，具有无损、快速的特点，一维NMR分析方法由于信号重叠严重难以区别，因此，在此基础上发展了二维NMR的各种技术和方法。

磷酸奥司他韦(Oseltamivir phosphate，OT)是一种神经氨酸酶抑制剂类抗病毒药物，可用于治疗和预防禽流感、甲型H1N1流感病毒和乙型流感病毒。奥司他韦有三个手性中心，有7个相对的手性异构体，奥司他韦的这些手性异构体与奥司他韦结构相似、性质相近，对产品质量可能产生影响。目前，尚未见到利用核磁共振谱图判断磷酸奥司他韦的绝对构型的报道，对于磷酸奥司他韦绝对构型的判定的主要问题在于制备的样品的核磁共振波谱图的信号重叠严重难以区别。

发明内容

本发明克服了现有技术中存在的缺陷，提供一种奥司他韦的绝对构型的判定方法。

其具体技术方案如下：

本发明提供了一种奥司他韦的绝对构型的判定方法，所述的判定方法为利用核磁共振波谱法获得奥司他韦与手性羧酸反应后的奥司他韦衍生物的核磁共振波谱图，通过核磁共振波谱图解析出奥司他韦衍生物的绝对构型来判定奥司他韦的绝对构型。

进一步地，所述的核磁共振波谱图包括¹H NMR、¹³C NMR、DEPT、¹H-¹H COSY、HSQC、HMBC和NOESY谱图。

进一步地，所述的奥司他韦衍生物的绝对构型由核磁共振波谱图中NOESY谱图来判定。

进一步地，所述的奥司他韦衍生物的绝对构型由其手性碳原子上的氢在NOESY谱图中的相关信号来判定。

进一步地，所述的手性羧酸选自R-四氢呋喃甲酸、S-四氢呋喃甲酸、R-扁桃酸、S-扁桃酸、R-甲氧基苯乙酸、S-甲氧基苯乙酸、N-乙酰-D-谷氨酸或N-乙酰-L-谷氨酸中的一种，优选为R-四氢呋喃甲酸。

进一步地，所述的奥司他韦选自磷酸奥司他韦、硫酸奥司他韦、硝酸奥司他韦、羧酸奥司他韦和磺酸奥司他韦中的一种，优选为磷酸奥司他韦。

进一步地，所述的奥司他韦衍生物的结构如下所示：