[发明专利]多联载药磷烯温敏水凝胶抗骨肉瘤递药系统及其制备方法

说明书

本发明实施例公开了一种多联载药磷烯温敏水凝胶抗骨肉瘤递药系统及其制备方法。一种多联载药磷烯温敏水凝胶抗骨肉瘤递药系统包括：黑磷纳米片；羟基磷灰石；壳聚糖；顺铂；阿霉素。本发明实现了近红外光可控黑磷纳米片‑壳聚糖‑羟基磷灰石复合温敏水凝胶的多联载药(阿霉素‑顺铂)。优化了壳聚糖‑羟基磷灰石复合水凝胶的处方组成比例。将阿霉素和顺铂的化疗、黑磷的光热效应和羟基磷灰石有效结合起来，实现三种治疗模式的联合消除骨肉瘤细胞，促进骨组织修复。

技术领域

本发明实施例涉及医药技术领域，具体涉及一种多联载药磷烯温敏水凝胶抗骨肉瘤递药系统及其制备方法。

背景技术

骨肉瘤(Osteosarcoma，OS)是一种间叶性恶性肿瘤，其特征是肿瘤细胞形成未成熟的类骨质。骨肉瘤的发病率随年龄改变，呈现双峰分布，第一个发病高峰是10-20岁的青少年时期，另一高峰出现在65岁以上的老年人群，同时骨肉瘤是12至18岁儿童和青少年中第三常见的癌症类型，仅次于白血病和淋巴瘤。

目前，静脉注射化疗仍然为治疗OS的重要手段，欧洲和北美40岁以下儿童和成人的标准化疗方案是高剂量甲氨蝶呤，多柔比星，和顺铂(MAP)。值得注意的是，高达25％的患者在确诊时会表现出转移疾病的迹象，其中肺转移是最常见的部位。即使是进行截肢治疗，术后6至12个月内仍有肺转移的可能。普遍认为这是由于诊断时已经存在的肿瘤细胞微转移所致，因此即使没有放射学上可检测到的转移，大多数OS患者仍存在肿瘤转移的可能，这需要进行全身治疗。但全身化疗存在副作用大、靶向性差、生物利用度低以及药物浓度不可控等问题，显著影响了化疗药物的疗效。考虑到切除肿瘤组织和同时再生骨缺损的实际需要，当代恶性骨肉瘤的临床治疗仍然面临挑战，这突显了寻找新的平台以获得理想的治疗结果的必要性。

近年来发现纳米材料二维黑磷(Two-dimensionalBlackPhosphorus，又称“磷烯”)具有生物相容性好、安全性高、光热转化强、载药量大的优点。研究表明，二维BP作为光动力治疗癌症的药物是有效的。这种活性归因于BP能够产生单线态氧，并在活性氧(ROS)和红外线照射存在的情况下作为光敏剂，构成光动力疗法的重要组成部分。

目前常见的磷烯温敏水凝胶多为单载药，不适应骨肉瘤临床多联用药的实际需要。

发明内容

为此，本发明实施例提供一种多联载药磷烯温敏水凝胶抗骨肉瘤递药系统及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：

根据本发明实施例的第一方面，本发明提供一种多联载药磷烯温敏水凝胶抗骨肉瘤递药系统，包括：黑磷纳米片；羟基磷灰石；壳聚糖；顺铂；阿霉素。

进一步地，所述黑磷纳米片的粒径为180-220nm；所述羟基磷灰石的粒径200nm；所述壳聚糖的平均分子量为15-30万。研究发现，壳聚糖的分子量显著影响水凝胶的成型效果，壳聚糖分子量过低时导致水凝胶无法成型，壳聚糖分子量过高时水凝胶凝结速度过快，导致局部注射后水凝胶未能充分在肿瘤组织周围分散分布。采用上述分子量的壳聚糖，有利于形成凝胶温度和时间适宜的水凝胶。

进一步地，所述黑磷纳米片的含量为80-120μg/ml；所述羟基磷灰石与壳聚糖的质量比为1:10-20；所述壳聚糖的浓度为2-3％；所述顺铂的含量为80-120μg/ml；所述阿霉素的含量为80-120μg/ml。

根据本发明实施例的第二方面，本发明提供一种如上任一项所述的多联载药磷烯温敏水凝胶抗骨肉瘤递药系统的制备方法，包括：

将壳聚糖溶解于冰醋酸溶液中，低温静置，在所述低温及搅拌的条件下，依次加入羟基磷灰石、黑磷纳米片混悬液、阿霉素溶液、顺铂溶液，混合均匀后，加入碳酸氢钠溶液调节体系PH值为6.2-6.5，静置，得到所述多联载药磷烯温敏水凝胶抗骨肉瘤递药系统。