[发明专利]一种用于卵巢癌早期诊断的生物标志物及其应用

说明书

本发明提供了一种可用于卵巢癌早期诊断的生物标志物组合，所述的代谢标志物组合包括酪氨酸(tyrosine)、苯丙氨酸(phenylalanine)、丙氨酸(beta‑alanine)、去甲肾上腺素(norepinephrine)、香草扁桃酸(VMA)、12‑羟基十七碳三烯酸(12S‑HHT)和海茴香烯炔二醇(crithmumdiol)。基于本发明的宫腔液代谢标志物，可以从良性对照中诊断出早期卵巢癌；并且具有优于CA125的诊断效果。

技术领域

本发明涉及医学诊断领域，更为具体的，本发明涉及一种用于卵巢癌早期诊断的生物标志物及其应用。

背景技术

由于卵巢癌在发生的早期大多没有明显症状，加上缺乏有效筛查和早期诊断的手段，所以诊断时往往已经是晚期，因此多数患者预后较差，死亡率高。80%的患者确诊时已处于晚期，这些患者的5年生存率仅为39%，而早期卵巢癌患者的5年生存率可达71%-93%。所以实现卵巢癌的早期诊断对于改善卵巢癌患者的预后和提高其生存质量具有重大意义。

目前临床上应用的卵巢癌筛查诊断方法主要有血清CA125检测和超声检查。但是近期的一项英国的大型随机对照临床试验(UKCTOCS)显示这些手段并没有明显改善卵巢癌患者的死亡率，其中原因之一就是因为血清CA125等传统标志物缺乏足够的灵敏度和特异度，无法满足早期诊断的需要，所以开发准确、敏感、可用于早期诊断卵巢癌的标志物对于推进实现卵巢癌的早期诊断具有巨大价值。

代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后发展起来的一项组学新技术，通过对小分子代谢物进行全局分析，可以提供有关疾病代谢状态的关键信息。作为基因表达的最终产物，代谢物会放大基因和蛋白这些上游物质的微小变化，能够更灵敏地反映生物体在病理生理状态下的改变及表型变化。代谢组学目前越来越多地应用于疾病筛查诊断、动态监测和精准化治疗等方面。肿瘤的主要特征之一就是代谢重编程，所以早期癌症具有其特征性的代谢表型，因此特定代表性的代谢物可用于早期癌症的诊断和疗效监测。

现有的技术方案主要有传统的卵巢癌诊断生物标志物，包括血清糖类抗原125（CA125）和人类附睾蛋白4（HE4）等。CA125是一种提取自卵巢浆液性囊腺癌的糖蛋白抗原，其在上皮性卵巢癌细胞中高度表达，并能够分泌到血液中，血清CA125监测对卵巢恶性肿瘤特别是上皮性癌的诊断价值较高。HE4是一种分泌型糖蛋白，最早在人附睾上皮中发现，其水平在卵巢癌患者血清中高。

CA125虽然是目前在卵巢癌的筛查诊断方面应用最多的生物标志物，对晚期卵巢癌的辅助诊断是毋庸置疑，但是有研究显示CA125仅在50%早期患者中升高( 35U/ml)，并有1%的健康女性、3%的卵巢良性肿瘤患者和6%卵巢外的良性疾病也会出现CA125水平的升高，可见CA125的灵敏度和特异度均不够高。HE4在卵巢癌中的表达会因肿瘤的不同组织学亚型而差距很大，在几乎所有的卵巢子宫内膜样腺癌中高表达，但对于黏液性癌则几乎不表达，并且在子宫内膜癌中也会有高表达，所以HE4的灵敏度受组织学类型的限制，而且特异度也不高。

发明内容