[发明专利]肠道菌APS还原酶抑制剂联合穿心莲内酯在治疗胆汁淤积性肝损伤中的应用

说明书

本发明公开了肠道菌APS还原酶抑制剂联合穿心莲内酯在治疗胆汁淤积性肝损伤中的应用。本发明发现了腺苷‑5'‑磷酸硫酸(APS)还原酶抑制剂溴隐亭联合穿心莲内酯对胆汁淤积性肝损伤具有显著治疗作用，APS还原酶抑制剂能够抑制HSO₃^‑的生成，进而抑制穿心莲内酯在体内的代谢，从而提高穿心莲内酯的生物利用度。溴隐亭联合穿心莲内酯使用，能够提高穿心莲内酯的生物利用度，进而显著提高穿心莲内酯的抗胆汁淤积作用，降低血液生化指标ALT、AST、TBA、TBIL水平以及改善炎性细胞浸润、肝坏死区域等病理变化；为临床进一步使用和推广提供了实验数据支持。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及肠道菌APS还原酶抑制剂联合穿心莲内酯在治疗胆汁淤积性肝损伤中的应用。

背景技术

胆汁淤积是肝病中最常见的临床症状之一，是由于胆汁分泌及排泄障碍引起的一种病理生理过程。大量胆汁在肝细胞中蓄积，将引起肝细胞炎症、氧化应激、凋亡和纤维化，如果患者得不到有效的治疗，胆汁淤积可能演变为肝纤维化、肝硬化，最终导致肝功能衰竭。

胆汁淤积动物模型的建立为胆汁淤积性肝损伤的基础研究、治疗以及筛选防治胆汁淤积性肝损伤的药物提供了一条途径。α-萘基-异硫氰酸酯(ANIT)是一种胆管毒性试剂，单剂量口服可诱导急性胆管炎症，导致胆汁流出阻塞，产生肝内胆汁淤积，并且在给药后48小时达最高峰，是建立胆汁淤积较为成熟的模型。

穿心莲内酯(Andrographolide，AP)是穿心莲的主要有效成分，穿心莲内酯对肝损伤具有保护作用，还具有利胆作用，其可能成为治疗胆汁淤积性肝疾病的有效药物。穿心莲内酯可改善ANIT诱导的肝内胆汁淤积性肝伤。但是穿心莲内酯会在肠道发生罕见的C-位磺酸化代谢，导致其生物利用度降低。HSO₃^-是AP C-位磺酸化代谢物(14-deoxy-12(R)-sulfoandrographolide,APM)形成所需要的辅基。

因此如何进一步提供穿心莲内酯的生物利用度是本领域亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供肠道菌腺苷-5'-磷酸硫酸(adenosine-5'-phosphosulfate,APS)还原酶抑制剂溴隐亭联合穿心莲内酯在治疗胆汁淤积性肝损伤中的应用。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一方面，提供腺苷-5'-磷酸硫酸还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐在(I)～(V)至少一项中的应用；

(I)制备抑制穿心莲内酯或其衍生物代谢的产品；

(II)制备提高穿心莲内酯或其衍生物生物利用度的产品；

(III)制备提高穿心莲内酯或其衍生物抗胆汁淤积作用的产品；

(IV)制备穿心莲内酯或其衍生物药效增强剂；

(V)制备治疗肝损伤的药物。

在本发明的一些实施方式中，所述腺苷-5'-磷酸硫酸还原酶包括植物腺苷-5'-磷酸硫酸还原酶、细菌腺苷-5'-磷酸硫酸还原酶。