[发明专利]阿扎那韦用于调节GPR119受体活性的用途

说明书

本公开提供了阿扎那韦用于调节GPR119受体活性的用途。具体地，本公开提供了阿扎那韦或其药学上可接受的盐在制备调节GPR119受体活性的试剂中的用途。本公开在对GPR119进行高通量激动剂筛选的过程中发现阿扎那韦能够激活GPR119的新功能。通过生化实验，在细胞水平验证了该功能。并且通过冷冻电镜解析阿扎那韦与GPR119的复合物结构，鉴定出了阿扎那韦与GPR119的结合位点存在于受体跨膜区第六个螺旋的胞内端，该位点为新的GPR119的别构调节位点。通过小鼠口服葡萄糖耐受实验发现预防性的通过灌胃给予阿扎那韦，有一定的降血糖作用。

技术领域

本公开属于生物医药领域，具体涉及阿扎那韦用于调节GPR119受体活性的用途。

背景技术

阿扎那韦(Atazanavir)是一种广泛使用的抗艾滋病病毒的药物，于2003年由美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于艾滋病的治疗。Atazanavir能够抑制HIV-1蛋白酶与底物结合，从而抑制新病毒的产生。其化学名称为1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2，5-二{[N-(甲氧基羰基)-L-叔亮氨酸]氨基}-4-(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷；结构式如式(I)所示。

GPR119(G protein-coupled receptor 119)是一种G蛋白偶联受体，在2003年被首次报道为A家族的孤儿受体(orphan receptor)。在2006年，研究发现一种内源大麻素，油基乙醇酰胺(OEA)能够激活GPR119。因此油基乙醇酰胺成为GPR119可能的内源配体，而GPR119也因此为认为是一种新型的大麻素受体，但与其他已知的大麻素受体序列同源性较低。在人体中，GPR119主要表达于胰腺β细胞和胃肠道中，并在调节葡萄糖稳态中发挥重要作用。GPR119结合激动剂以后，能够激活下游的活化型调节蛋白(stimulating adenylatecyclase g protein,Gs)，引起细胞内环磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平升高。临床前研究表面，GPR119激动剂可以增加β细胞的胰岛素分泌，增加结肠原代上皮细胞中胰高糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP1)的分泌，并改善啮齿动物模型中的葡萄糖耐受。GPR119在调控胰岛素分泌和血糖水平的功能使其成为治疗2型糖尿病和肥胖等代谢性疾病的潜在靶点。

因此，对于调节GPR119受体活性的试剂及药物有待进一步研发，以用于治疗以GPR119为治疗靶点的疾病，以及作为实验试剂，用于相关科研工作。

发明内容

发明要解决的问题

G蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptors,GPCR)调控着人体的视觉、嗅觉、味觉、激素和神经递质的信号传导等生理功能，也是新药研发重要的靶标。GPR119是一种在胰岛细胞和胃肠细胞中表达的GPCR，激活该受体能够促进胰岛素和胰高血糖素样肽-1的释放，从而起到调控血糖的作用。由于其重要的生理功能，GPR119成为了开发糖尿病新药物的潜在靶标。此外GPR119的激活也被报道可以加强酪氨酸激酶抑制剂杀伤肿瘤的功能。因此GPR119也是肿瘤治疗的潜在靶标。

如前所述，由于调节GPR119受体活性的试剂及药物仍有待进一步开发，本公开的目的在于提供阿扎那韦用于调节GPR119受体活性的用途。

用于解决问题的方案

本公开的第一方面提供了阿扎那韦或其药学上可接受的盐在制备调节GPR119受体活性的试剂中的用途。

在一些实施方案中，所述阿扎那韦或其药学上可接受的盐是GPR119受体的激动型别构调节剂。